Feb 01, 2022

ビフィズス菌において見出される多様なフコシル化ヒトミルクオリゴ糖利用戦略
（Glycoforum. 2022 Vol.25 (1), A1）
DOI: https://doi.org/10.32285/glycoforum.25A1J

阪中 幹祥

阪中幹祥

阪中 幹祥
京都大学大学院生命科学研究科 特定准教授
2010年立命館大学理工学部化学生物工学科卒業。2015年北海道大学大学院農学院博士後期課程修了。2015年石川県立大学生物資源環境学部特別研究員。2017年石川県立大学生物資源環境学部寄附講座助教。2018年デンマーク工科大学日本学術振興会海外特別研究員。2020年京都大学大学院生命科学研究科特定准教授。ビフィズス菌をはじめとする腸内細菌が宿主と共にどのように共進化を遂げてきたのかを理解したいと思いながら研究を進めている。

序文

母乳中に豊富に存在する難消化性オリゴ糖（ヒトミルクオリゴ糖；HMOs）はビフィズス菌を選択的に増殖促進させるプレバイオティック効果を持つため、多くの場合、母乳栄養児の腸内ではビフィズス菌の存在量が50 %以上を占める菌叢（ビフィズスフローラ）が形成される。この状況に鑑みて、近年、HMOsの乳児用調製粉乳への添加が進み始めている。特に、フコース修飾を受けているHMOs（フコシル化HMOs）の一つである2ʹ-フコシルラクトース（2ʹ-FL）は、最初に乳児用調製粉乳への添加が認められたHMO分子種であり、国内外で注目を浴びている。本稿では、ビフィズス菌において見出される多様なフコシル化HMO利用戦略をビフィズス菌が有する糖質加水分解酵素およびトランスポーターに焦点を当て紹介すると共に、乳児用調製粉乳へのフコシル化HMOsの添加の意義をビフィズスフローラ形成の観点から考えたい。

1. フコシル化HMOs

HMOsは、フコシル化HMOs、シアル酸修飾を受けているHMOs（シアリル化HMOs）、およびフコースやシアル酸の修飾を受けていないHMOsに大別される1。その中でもフコシル化HMOs（図 1）は、重量換算にして総HMOsの70 %程度（7 g/L程度）を占めており2、乳児腸内細菌叢、特にビフィズスフローラの形成に大きく影響を及ぼすと考えられている。興味深いことに、フコシル化HMOsの量・組成は個人差が大きく、これは特にα1,2フコシル化を触媒するフコシルトランスフェラーゼFUT2の活性の有無によって規定される。FUT2活性を有する分泌型ドナー（地域差もあるが、一般に、65–98 %のヒトは分泌型である）では、乳腺細胞でα1,2フコシル化HMOsが大量に生合成され、結果として2ʹ-FLが母乳中で最も豊富なフコシル化HMO分子種となる2。しかしその一方で、FUT2の両方のアリルに変異が生じ、当該酵素活性が不活化されている非分泌型ドナーでは、乳腺細胞で2ʹ-FLを含むα1,2フコシル化HMOsが全くもしくは殆ど生合成されず（図 1）、結果として、母乳中に含まれるフコシル化HMOsは種類が少ないのみならず総HMOsの50 %程度（4 g/L程度）しか存在しない。また、非分泌型ドナーは、α1,2フコシル化HMOsが存在しない代わりとして、α1,4フコシル化HMOsであるラクト-N-フコペンタオースII（LNFP II）やα1,3フコシル化HMOsである3-フコシルラクトース（3-FL）が分泌型ドナーよりも比較的豊富に存在する傾向にある2,3。

図1
図 1. 分泌型ドナーおよび非分泌型ドナーにおける代表的なフコシル化HMOs
（a,b）分泌型ドナー（a）および非分泌型ドナー（b）の母乳に存在する代表的なフコシル化HMOsを示す。非分泌型ドナーでは、α1,2フコシル化HMOsを生合成することができないため、フコシル化HMOsの種類・総量が比較的少ない2。また、分泌型ドナーでは2ʹ-FLが最も多いが、非分泌型ドナーではLNFP IIや3-FLが多くなる傾向にある2,3。

2. ビフィズス菌のフコシル化HMOsの資化

ヒト乳児の腸内には代表的な4種類のビフィズス菌種Bifidobacterium longum subsp. longum（B. longum）、B. longum subsp. infantis（B. infantis）、Bifidobacterium breve、およびBifidobacterium bifidumが棲息している4。また最近は、Bifidobacterium pseudocatenulatumやBifidobacterium catenulatum subsp. kashiwanohense（B. kashiwanohense）も主要な乳児型ビフィズス菌種として認められている。本シリーズの前編5（Glycoforum, 24A16J）で述べられている通り、一般に、これらのビフィズス菌種はHMOsを効率良く資化できる腸内細菌種として広く知られているが、フコシル化HMOsの資化能についてはビフィズス菌種・株によって大きく異なる。具体的には、B. infantis、B. bifidum、およびB. kashiwanohenseは多数の株がフコシル化HMOsをよく資化できるが、B. longum、B. breve、およびB. pseudocatenulatumのフコシル化HMOsの資化能は株によって差異がある6。実際に、各ビフィズス菌株のゲノム配列を調べてみると、B. infantis、B. bifidum、およびB. kashiwanohenseはほぼ全ての株がフコシル化HMOsを利用するための遺伝子セットを保持しているのに対して、他の乳児型ビフィズス菌種（B. longum、B. breve、およびB. pseudocatenulatum）は10 %以下の株しかフコシル化HMOsを利用するための遺伝子セットを保持していない4,7。

それでもなお、個人差はあるものの、乳児によるフコシル化HMOsの摂取は、フコシル化HMOsを資化可能なビフィズス菌株の腸内増殖を選択的に促進し、結果として乳児腸内におけるビフィズスフローラの形成に寄与する8。興味深いことに、2ʹ-FLを含むα1,2フコシル化HMOsを生合成できる分泌型ドナーの母乳で哺育した乳児は、当該HMOsを生合成できない非分泌型ドナーの母乳で哺育した乳児と比較して、ビフィズスフローラが速やかにかつ優占的に形成される9。さらに、同研究において、分泌型の母乳で哺育した乳児の糞便から分離したビフィズス菌株は2ʹ-FL資化能を持つ割合が高いことが報告されている。このことから、2ʹ-FLを含むα1,2フコシル化HMOsは、乳児腸内のビフィズス菌株を選択的に増殖させることが可能といえる。この状況に鑑みて、最近、Bergerら10は、2ʹ-FL（とラクト-N-ネオテトラース [LNnT；非フコシル化HMO分子種]）の乳児用調製粉乳への添加が乳児の腸内細菌叢形成にどのように影響を及ぼすのかを調べている。その結果、2ʹ-FL・LNnTを添加した群では、添加しなかった群と比較して、乳児腸内のビフィズス菌が有意に多く存在することが示された。これは、乳児用調製粉乳へ添加されたHMO分子種の効果を乳児腸内細菌叢の観点から実証した初めての例である。乳児用調製粉乳へ添加可能なHMO分子種はまだ数種類に限られているが、将来的には、その種類が増加され、母乳の成分により一層近づいた乳児用調製粉乳が開発可能となると期待される。

3. ビフィズス菌における多様なフコシル化HMO利用戦略

3-1. B. bifidumのフコシル化HMO利用戦略（細胞外フコシル化HMO分解戦略）

ここまでで、フコシル化HMOsがビフィズス菌の腸内増殖を促進することを述べてきたが、今後、乳児用調製粉乳に添加されるであろう様々なフコシル化HMOsの効果を十分に発揮するためには、ビフィズス菌のフコシル化HMO利用戦略を深く理解する必要がある。本シリーズの前編5で述べられている通り、B. bifidumは2つの異なる細胞外フコシダーゼ（1,2-α-ʟ-フコシダーゼおよび1,3/4-α-ʟ-フコシダーゼ）と他のいくつかの細胞外糖質加水分解酵素を持っており、ほぼ全ての種類のフコシル化HMOsを細胞外で分解する戦略を有することが報告されている11-13。また、これらの酵素をコードする遺伝子のホモログはB. bifidumのほぼ全ての株で保存されているため、細胞外での糖質加水分解はB. bifidumで共通の特徴といえる4,14。さらに興味深いことに、B. bifidumによって細胞外で遊離されたフコースや他の単糖・二糖（フコシル化HMO分解産物）は、B. bifidum自身が一部利用するのみならず、フコシル化HMOsそのものを利用できない多くのビフィズス菌株にクロスフィードされることがin vitro試験により実証されている14。これらのことから、B. bifidumを介したフコシル化HMO分解産物のクロスフィーディングがビフィズスフローラの形成に関与しており、本菌種は乳児の腸内生態系において重要な役割を果たしていると考えられている。しかしながら、近年の数々の腸内細菌叢解析の結果より、母乳栄養児の腸内にB. bifidumが存在する頻度は他のビフィズス菌種と比べると決して高くないということが分かってきた8,9,15-18。その原因は明確にはなっていないが、少なからず乳児への抗生物質の投与によって、B. bifidumは乳児腸内での存在量が他のビフィズス菌種よりも大幅に低下することに一部起因しているのかもしれない17。

3-2. B. bifidum以外のビフィズス菌種・株のフコシル化HMO利用戦略（細胞内フコシル化HMO分解戦略）

B. bifidumとは対照的に、フコシル化HMOsを利用できる他のビフィズス菌種・株は、細胞内でフコシル化HMOsを分解する戦略、すなわち細胞内フコシダーゼ（1,2-α-ʟ-フコシダーゼおよび1,3/4-α-ʟ-フコシダーゼ）や他のいくつかの細胞内糖質加水分解酵素だけでなく、フコシル化HMOsを直接取り込めるトランスポーター（FLトランスポーター）も有している4。FLトランスポーターのホモログは、ビフィズス菌の中でもごくわずかの株にしか保存されていない19。また、それらのFLトランスポーターは、アミノ酸配列に基づいて作成された系統樹の観点から、4つのクラスターに分類される（クラスター1-IV、2-I、2-II、2-III；クラスター間でアミノ酸配列が最大40 %異なる）19,20。最近、これらのFLトランスポーターの基質特異性がクラスター間で大きく異なることが示され、ビフィズス菌におけるフコシル化HMOsの利用戦略が多様であることが分かってきた8,19-23。図 2にまとめる通り、クラスター1-IVに属するFLトランスポーターは2ʹ-FLと3-FLしか取り込まないのに対して、クラスター2-Iと2-IIは、2ʹ-FLと3-FLのみならずラクトジフコテトラオース（LDFT）とラクト-N-フコペンタオースI（LNFP I）も取り込むことができる。さらに、クラスター2-IIIは最も幅広い種類のフコシル化HMO分子種2ʹ-FL、3-FL、LDFT、LNFP I、LNFP II、およびラクト-N-ジフコヘキサオースI/II（LNDFH I/II）を取り込むことができ（図 2）、他のクラスター（クラスター1-IV、2-I、2-II）と比べて分泌型ドナーと非分泌型ドナーの両方のフコシル化HMOsにより一層適応していることが窺える（図 1、2）。なお、FLトランスポーターのクラスターのタイプは種・株レベルで大きく異なっており（図 2）20、これは、上述のフコシル化HMO資化能の株間での差異とよく一致する。

図2
図 2. ビフィズス菌において見出されるFLトランスポーターホモログの多様性およびフコシル化HMO代謝物
（a–c）FLトランスポーターのクラスター1-IV（a）、クラスター2-I/II（b）、クラスター2-III（c）の基質特異性をそれぞれ示す8,19-23。クラスターのタイプは、種・株レベルで異なる。フコシル化HMOs由来のフコースの代謝は、他の単糖の代謝とは異なり、ギ酸や1,2-プロパンジオールなどの産生に大きく寄与する16,22,24-26。また、図中には示していないが、一部のビフィズス菌（B. infantisやB. breveなど）は、フコースを直接取り込むトランスポーターFucPも有する27-29。

4. フコシル化HMO利用遺伝子のビフィズスフローラ形成への寄与

上述で示したビフィズス菌のフコシル化HMO利用戦略（細胞内または細胞外フコシル化HMO分解戦略）に関する研究はこれまでin vitroでの解析が中心であったが、最近はin vivo解析（マウスモデルおよび乳児糞便を用いた解析）においても、フコシル化HMO利用に関わる遺伝子がビフィズスフローラ形成に寄与することが実証され始めている。例えば、2ʹ-FLを摂取したマウスモデルにおいて、FLトランスポーターを保持するB. pseudocatenulatum MP80株は、FLトランスポーターを持たない同種の別の株よりも効率良く腸内増殖することが示されている30。また、分泌型・非分泌型の違いによる影響は不明であるものの、フコシル化HMOsを摂取する母乳栄養児の糞便では、成人と比べて、FLトランスポーター遺伝子（特にクラスター2-I、2-II、2-III；図 2）が豊富に存在すること、および、その遺伝子量は乳児腸内のビフィズス菌量と正の相関を示すとともに、乳児糞便中に残存しているフコシル化HMOsの濃度とは負の相関を示すことが報告されている19。対照的に、HMOsが添加されていない乳児用調製粉乳で哺育した乳児の糞便では、FLトランスポーター遺伝子はほとんど検出されず、それに反映するようにビフィズス菌の存在量も比較的低かった。これらのことは、FLトランスポーターを介したフコシル化HMO利用は、乳児腸内におけるビフィズス菌の増殖、すなわちビフィズスフローラの形成に大きく寄与していることを示唆する。また、ビフィズスフローラの形成は、FLトランスポーター（細胞内フコシル化HMO分解戦略）の有無のみで完全に説明できるものではなく、B. bifidumを介したフコシル化HMO分解産物のクロスフィーディング（細胞外フコシル化HMO分解戦略）も関与していると考えられている。実際に、ビフィズスフローラが形成されている何人かの母乳栄養児の糞便中には、FLトランスポーター遺伝子は検出されないものの、B. bifidumの細胞外フコシダーゼと他のビフィズス菌種が持つフコーストランスポーターFucPの遺伝子セットが検出されている16。これは、ある母乳栄養児の腸内では、B. bifidumが遊離したHMO分解産物（単糖・二糖）がFLトランスポーターを保持しないビフィズス菌種にクロスフィードされ、結果としてビフィズスフローラが形成されていることを強く示唆している。しかしながら、上述の通り、B. bifidumの存在頻度は母乳栄養児の腸内において決して高くないことに加えて、B. bifidum以外のビフィズス菌種が持つFLトランスポーターも一部の株しか保持していないので、乳児によるフコシル化HMO摂取がビフィズス菌の腸内増殖に及ぼす効果は個人差があると考えられる8,10。将来的に様々なフコシル化HMOsを乳児用調製粉乳に応用する場合には、そのプレバイオティック効果を最大限に発揮するために、各乳児の糞便中におけるフコシル化HMO利用遺伝子（FLトランスポーターや細胞外フコシダーゼをコードする遺伝子など）の量を予め調べておく、または、当該遺伝子を保持するビフィズス菌株を併せて摂取する、といったことが必要となるのかもしれない。

5. フコシル化HMO代謝がビフィズス菌の代謝物産生に及ぼす影響

これまでの数々の研究成果により、HMO資化を介したビフィズスフローラ形成機構は解明されつつあるので、次のステップとして、当該フローラの乳児に対する保健効果発揮の機構解明が国内外で関心を向けられ始めている。ビフィズス菌は糖質代謝を介して酢酸と乳酸を主要な短鎖脂肪酸として産生することが古くから知られており、これらの短鎖脂肪酸は、乳児腸内環境のpH低下を通じた病原菌感染予防などの有益な効果をもたらす31。ビフィズス菌によるHMOsの代謝も同様に酢酸と乳酸の産生に寄与するが、興味深いことに、フコシル化HMOs由来のフコースの代謝は他の糖代謝とは異なる代謝物プロファイルに導くこと、すなわち、酢酸と乳酸のみならずギ酸や1,2-プロパンジオールも高く産生されることがin vitroで見出されている22,24-26（図 2）。また、in vivo（乳児糞便）においても、ビフィズス菌のフコシル化HMO利用に関わる遺伝子が多く存在する場合は、糞便中のギ酸濃度が高いことが確認されている16。ビフィズス菌が産生する1,2-プロパンジオールは、Eubacterium halliiや乳酸菌などの腸内細菌にクロスフィードされることが示されているだけでなく27,32、宿主の免疫応答を促進することも示唆されている33。依然として、乳児腸内におけるギ酸や1,2-プロパンジオールの生態学的・生理的意義は不明な部分が多く残されているが、これを解明することにより、何故ビフィズス菌の限られた株はフコシル化HMOsを代謝できるように適応してきたのかを明らかにできるかもしれない。

6. おわりに

ここ数年の間で乳児用調製粉乳の改良はHMO添加の観点から急速に進んでいる。現在のところ、添加可能なHMO分子種は数種類に限られているが、将来的にその種類は増加するものと思われる。それ故、様々なHMO分子種、特に主要なHMO分子種であるフコシル化HMOsを腸内細菌が如何にして利用しているのかを分子レベルで解明することは重要である。本稿で説明したように、ビフィズス菌のフコシル化HMO利用戦略については過去15年以上にも渡る様々な研究成果によって明らかとなりつつある。しかしその一方で、最近、ビフィズス菌だけでなく、他のいくつかの腸内細菌種（Bacteroides属細菌、Akkermansia muciniphila、およびClostridiales目細菌など）もフコシル化HMOsを利用できることが新たに報告され始め34-36、乳児腸内におけるフコシル化HMO利用は当初予想していたものよりも非常に複雑であることが分かってきた。今後、ビフィズス菌をはじめとする様々な腸内細菌において、酵素やトランスポーターの機能・役割を一つひとつ紐解いていくことで、乳児腸内に棲息する腸内細菌のフコシル化HMO利用戦略の全貌が見えてくると考えられる。

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