Apr 01, 2022

シアル酸がもたらす腸内細菌叢への影響と機能
（Glycoforum. 2022 Vol.25 (2), A3）
DOI: https://doi.org/10.32285/glycoforum.25A3J

西山 啓太 / 向井 孝夫

西山 啓太

西山 啓太
2010年北里大学獣医畜産学部卒業。2015年北里大学獣医学系研究科博士課程修了（農学）。2015年北里大学薬学部微生物学教室助教。2019年慶應義塾大学医学部微生物学・免疫学教室講師、現在に至る。
腸内細菌の消化管定着にかかわる分子機構の理解に努めたいと考え、特に細菌の消化管接着現象について興味をもち研究に取り組んでいる。

向井 孝夫

向井 孝夫
北里大学獣医学部細胞分子機能学研究室 教授
1985年東北大学農学部卒業、1990年東北大学大学院農学研究科修了後（農学博士）、同年北里大学獣医畜産学部助手として着任。その後、同講師、同准教授を経て2008年北里大学獣医学部教授、現在に至る。
大学院の研究テーマとして乳酸菌が産生する多糖の構造解析に取り組み、それをきっかけとして微生物学的視点から糖質科学に興味を持つようになった。以降、腸内細菌と複合糖質との相互作用に関する研究を進めている。

1. 序文

シアル酸は、1936年にBlixによりウシ顎下腺ムチンから単離され1、それ以来50種類以上の分子種のシアル酸が同定されている。シアル酸は炭素原子9個からなるカルボキシル基を有する負に帯電した酸性アミノ糖類のノイラミン酸誘導体の総称であり、5位の炭素の修飾によって、主にN-アセチルノイラミン酸（Neu5Ac）、N-グリコリルノイラミン酸（Neu5Gc）及びデアミノノイラミン酸の3種類に分類できる。シアル酸は、種々の生命現象と密接に関連し、ヒトの脳や神経系の発達促進、免疫調整などに欠かせない機能性糖質である。また負の電荷と親水性により、赤血球の安定化や血液成分の凝集を防ぐ重要な役割を担っている2-4。

一方、シアル酸は、哺乳類に共生する細菌、ウイルス、真菌などの微生物の増殖や定着とも関連し、宿主と微生物の共生関係を理解するうえで重要な糖成分である5。本記事では、腸内マイクロバイオームによるシアル酸代謝と宿主の生理状態に及ぼす影響について述べたい。

2. 生体におけるシアル酸の局在

シアル酸は細胞膜表面の複合糖質の構成成分として生体各所に存在するが、とりわけヒト母乳には多くのシアル酸が含まれる6。授乳初期では約1.55 g ± 0.64 g/Lにもなり、授乳期間の時間経過により徐々に減少する7。ヒト母乳に含まれる70%以上のシアル酸（Neu5Ac）はミルクオリゴ糖に結合しており、主に6’-sialyllactose (6’-SL, Neu5Acα(2-6)Galβ(1-4)Glc)あるいは3’-sialyllactose (3’-SL, Neu5Acα(2-3)Galβ(1-4)Glc)として存在する。他にも、シアル酸が分泌型immunoglobulin Aや lactoferrinなどのN-結合型糖鎖に結合したシアロ糖タンパク質、さらにシアル酸がガングリオシドなどに結合したシアロ糖脂質も含まれるが、シアル酸単体で存在することは稀である8,9。

消化管ムチンにもシアル酸は豊富に含まれており、大腸の分泌型MUC2ムチンの3型コア構造の非還元末端には、シアル酸が高頻度に修飾されている10。ただし、シアル酸の修飾頻度は炎症性腸疾患など宿主の健康状態に大きく影響を受ける11。

3. 腸内細菌によるシアル酸の代謝

シアル酸は哺乳類に広く分布しているため、常在菌や病原性細菌はシアル酸を炭素源として利用する能力を進化させてきた。細菌によるシアル酸代謝にかかわる酵素は、Nanと呼ばれるクラスターを形成する。この経路（Nan経路）は概ねどの細菌においても共通しており、トランスポーターであるNanTにより細菌内に取り込まれたシアル酸は、N-acetylneuraminate lyase (NanA)、N-acetylmannosamine-6-P epimerase (NanE)、N-acetylmannosamine kinase (NanK)、 N-acetylglucosamine-6-phosphate deacetylase (NagA)、glucosamine-6-phosphate deaminase (NagB)の５つの酵素により連続的に代謝され最終的にFructose-6-phosphateに変換され、解糖系の基質として使われる12。ただし、シアル酸の細胞内への取り込みにかかわるトランスポーターはNanT以外にも複数存在し、ひとつの菌種が複数のシアル酸トランスポーターを有することも示されている13。2009年時点でのデータであるが、公開された細菌のゲノム配列1,902菌種のうち、Nanクラスターを有している菌種は46種類であり、そのうち42種はヒトに関連する腸内細菌であった14。興味深いことに、42菌種には、Clostridium perfringens, Escherichia coli、Salmonella enterica、Vibrio cholerae、Yersinia enterocoliticaなどの病原細菌（日和見菌を含む）が多く含まれている。

Nan経路は腸内細菌に広く分布しているが、sialyllactoseなどシアル酸を含むオリゴ糖や複合糖質になると、それらを代謝できる細菌は多くない。例えば、ヒトで優勢な腸内細菌であるBacteroides、Bifidobacterium、Clostridiumに属する10菌種のNeu5Acおよび6’-SLの資化性を調べたところ、Bacteroides fragilis、Bacteroides dorei、Bifidobacterium breve、Clostridium scindens、Clostridioides difficile、C. perfringensの６菌株はNeu5Ac 添加区で増殖を示したのに対し、6’-SL添加区ではB. fragilis、B. dorei、Bifidobacterium bifidum、C. perfringensの４株が増殖した（図 1）。このことから、シアル酸代謝能（すなわちNan経路）をもつB. breveやC. difficileが必ずしもsialyllactoseなどのシアロオリゴ糖を代謝できるわけではない。では、腸内細菌はどのような戦略により腸内のシアル酸を利用しているのか。そこで、シアル酸獲得の鍵となるのがシアリダーゼ活性をもつ細菌とのシアル酸を介した栄養共生（クロスフィーディング）である。

図1
図 1. 腸内細菌によるシアロオリゴ糖の代謝
腸内細菌によるNeu5Ac及び6’-SL(Neu5Acα(2-6)Galβ(1-4)Glc)の代謝。GAM糖分解用半流動培地で24時間培養した際の濁度(OD600)を100%とし、Neu5Acまたは6’-SLを添加した際のOD600の変化の割合をヒートマップ（各数値は%を示す）に示した。Nan経路の有無を+, −で示した（筆者らのオリジナルデータ及びRavcheev and Thiele, (2017)15を参考に作成した）。

4. 腸内細菌によるシアロ糖鎖のクロスフィーディング

腸内細菌によるシアル酸を介したクロスフィーディングとは、加水分解酵素であるシアリダーゼを有する細菌によりミルクオリゴ糖やムチングリカンに結合したシアル酸が遊離され、それをNan経路を有する細菌が利用する異種細菌間の共生関係を指す。

乳児期に優勢となるBifidobacterium属を例に腸内細菌のシアル酸を介したクロスフィーディングを理解することができる。図 1に示すように、B. breveはNeu5Acを利用し増殖できるが、6’-SLは利用できない。一方、B. bifidumはNan経路を持たず細胞外シアリダーゼを有している。そこで、B. breveとB. bifidumを6’-SLを添加した培地で２菌を共培養するとB. breveは良好な生育を示し、一方、B. bifidumのシアリダーゼ遺伝子（siaBb2）を欠損するとB. breveは増殖できない16。このことから、B. breveは遊離シアル酸を獲得するためにB. bifidumに依存していることがわかる（図 2）。事実、6’-SL添加培地において、単独で増殖できたB. fragilis、B. dorei、B. bifidum、C. perfringensの４株はいずれもシアリダーゼホモログを有している15。

図2
図 2. Bifidobacteriumによるシアル酸を介したクロスフィーディング
Bifidobacterium bifidumはシアリダーゼによりシアロオリゴ糖を加水分解しシアル酸を遊離させる。一方、Bifidobacterium breveはB. bifidumが遊離したシアル酸を代謝し増殖できる。

ヒト以外の哺乳類においては、ラット乳仔の腸内マイクロバイオームにおけるミルクオリゴ糖を介した共生関係が報告されている。ラット乳中には主要なオリゴ糖として3’-SLと6’-SLが含まれており、含有量は3’-SLが6’-SL より10倍ほど多い。また3’-SL濃度は、授乳5日目にはラット乳中の糖分の約4割にも達するという17。このようなことから、ラット乳仔の腸内にはシアリダーゼ活性を有する細菌が存在すると推察されてきたが、ごく最近、ラットの腸内容物からシアリダーゼ保有菌としてEnterococcus gallinarumが同定された18。興味深いことに、本菌は遊離したシアル酸を自身の生育に利用する一方で、ラクトースをLactobacillusに提供していることが示されている19。すなわち、Lactobacillaceaeが優勢なラット乳仔の腸内マイクロバイオーム形成過程におけるシアロオリゴ糖を介したクロスフィーディングの重要性が考察されている18,19。

さらに、無菌動物を用いた実験から、シアリダーゼをもつ細菌が腸内でのシアル酸量に直接影響することが示されている。ヒトに優勢な腸内細菌であるBacteroides属は、複数の糖質分解酵素とトランスポーターからなるpolysaccharide utilization locus (PUL)と呼ばれる優れた多糖代謝機構をもつ20,21。無菌マウスにB. fragilisまたはBacteroides thetaiotaomicronを投与した実験から、B. fragilisを投与したマウスでは腸内のシアル酸濃度の上昇は認められず、B. thetaiotaomicronを投与マウスではムチンに由来する遊離シアル酸が顕著に増加した22。これは、B. fragilisはシアリダーゼ及びNan経路をもち遊離したシアル酸を利用できるが、B. thetaiotaomicronはNan経路を欠損しており遊離したシアル酸を代謝できなかったことによる。さらに、B. thetaiotaomicronとSalmonella TyphimuriumまたはC. difficileをマウスに共投与した場合、S. Typhimuriumや C. difficileのNan経路の遺伝子発現が上昇した22。このことは、シアリダーゼをもつ細菌が産生した遊離シアル酸は、異種細菌の糖代謝プロファイルを変化させることを示している。

5. 腸内細菌によるシアロオリゴ糖代謝がもたらす宿主への影響

クロスフィーディングを介して代謝されたシアロオリゴ糖は、細菌の増殖因子となると同時に、腸内マイクロバイオームの代謝を変化させ、産生された代謝産物は宿主の生理状態に影響を及ぼす。

マラウイ共和国における子供のコフォート研究では、低栄養児が飲んだ母乳には、シアロオリゴ糖やフコシルオリゴ糖などの母乳成分が少ないことに着目している23。低栄養児の細菌叢を無菌マウスまたは無菌ブタに移植し、さらにマラウイ食と共にチーズホエイ由来の3’-SL及び6’-SLを多く含むシアロ-ウシミルクオリゴ糖（S-BMO）を与えた実験が行われた。その結果、S-BMOの投与により、分枝鎖アミノ酸や種々の脂肪酸量に変化が生じ、結果的には宿主の骨形成と体重増加を促した23。一方、無菌動物ではS-BMOによるこれらの変化は認められなかった。そこで腸内マイクロバイオームに着目すると、細菌叢の構成は大きく変化していないが、とりわけB. fragilisのPULの発現が顕著に変化した。さらにin vitro培養実験により、S-BMOの分解菌であるB. fragilisと、シアル酸の利用菌であるE. coliの間で、S-BMO由来のシアル酸を介したクロスフィーディングを示している23。すなわち、S-BMOのクロスフィーディングが腸内マイクロバイオームの多様化と形成を促し、結果として宿主の成長促進に繋がることを示している。同グループはその後の研究で、このメカニズムについても言及している。無菌マウスに低栄養児由来の細菌を定着させS-BMOを投与した実験から、腸内細菌が産生する短鎖脂肪酸の一種であるコハク酸が上昇し、それがTh2細胞を介した免疫応答に関連する細胞シグナル伝達経路を活性化した結果であると考察している24。

実際に、乳児または成人の便をsialyllactoseを添加した培地でバッチ培養を行うと、Bacteroides属細菌の増加と、プロピオン酸や酪酸などの短鎖脂肪酸の量が変化することが示されている25。一方、Bacteroidesの短鎖脂肪酸への耐性においても糖代謝の重要性が示されている。酪酸は数mM程度でB. fragilisの増殖を抑制するが、B. fragilisの酪酸耐性は各菌株のacyl-CoA transferase活性に加え、糖成分の代謝によっても変化し、例えばミルクオリゴ糖の各構成糖である3’-SLやlacto-N-neotetraoseをB. fragilisが代謝した際には2’-fucosyllactoseと比較しより強い耐性を示すという26。このように、腸内細菌によるシアロオリゴ糖代謝は、腸内細菌の定着や代謝に顕著な影響を及ぼし、それに伴い変化した腸内細菌由来のメタボライトは宿主の腸内環境の恒常性を左右する鍵因子となることを示している。

6. 非ヒト型シアル酸（Neu5Gc）

哺乳類には、Neu5AcとNeu5Gcが主要なシアル酸として知られているが、ヒトはCMP-Neu5Ac hydroxylaseの偽遺伝子化のためNeu5Gcを産生できない27。Neu5AcとNeu5Gcの違いは、側鎖のヒドロキシ基のみであるが生理活性に及ぼす影響は大きい。例えば、牛乳では全シアル酸のうちNeu5Gcは3%程度含まれ、牛や羊などの赤身肉では19-43%と豊富である28。一部のヒトでは、Neu5Gcを含む食品を食べると抗Neu5Gc抗体が体内で産生され、慢性炎症と関連することが示唆されている。これは、Neu5Gc欠損マウスに対してNeu5Gcを投与したり抗Neu5Gc抗体を作用させると、炎症が惹起されることや肝臓での腫瘍発生が認められたことによる29。すなわち、ヒトにおいてNeu5Acは自然に存在する基質であるのに対し、Neu5Gcは抗原性があり炎症誘発成分となり得る。

Neu5Gcは、腸内マイクロバイオームにも影響を及ぼす。Neu5Gcを多く含むブタ顎下腺ムチン、またはNeu5Acを多く含むツバメの巣を餌に混ぜてマウスに与えた場合、Neu5Gcが豊富な餌を与えたマウスは、腸内細菌叢の変化を引き起こしBacteroidalesやClostridialesの増加が認められた30。また、いくつかの細菌がもつシアリダーゼは、Neu5Acと比較しNeu5Gcにより強い活性を示したことから、ヒトでは食品由来のNeu5Gcを腸内細菌のシアリダーゼが切断し、それをNan経路をもつ細菌がクロスフィーディングにより代謝することで、抗Neu5Gc抗体を減らし炎症抑制に寄与する可能性が考察されている30。また、Nan経路によりNeu5Acが代謝された場合は副産物として酢酸が産生されるが、Neu5Gcの場合はグリコール酸が産生されるため12、生体への予期せぬ変化をもたらす可能性があり、マイクロバイオームと宿主の生理機能の両面から更なる研究が必要である。

7. おわりに

腸内細菌によるクロスフィーディングを介したシアル酸の獲得プロセスは，膨大な数の微生物が競合する腸内環境で，宿主と微生物が共進化するなかで獲得した生存戦略であるといえる。また，腸内細菌によるシアル酸の代謝は単なる栄養獲得だけではなく，細菌にシグナルのように働きかけることで代謝活性に多様な変化を生み出し，それは宿主の生理状態に大きく影響することが徐々にわかってきた。シアロオリゴ糖が腸内マイクロバイオームにもたらすダイナミックな変化に興味は尽きない。

＊本内容は，日本酪農科学会学会誌ミルクサイエンスの酪農科学シンポジウム2021ショートレビューに掲載の筆者らの記事と一部重複する部分があります。

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