Aug 01, 2025

医療応用を目指した多糖ゲル/ゲルシートの創製
（Glycoforum. 2025 Vol.28 (4), A17）
DOI: https://doi.org/10.32285/glycoforum.28A17J

村上 義彦

村上 義彦

氏名：村上 義彦
東京農工大学大学院工学研究院応用化学部門教授
2000年 早稲田大学大学院理工学研究科応用化学専攻博士後期課程修了、博士（工学）取得。同年 日本学術振興会特別研究員PD、2001年 早稲田大学理工学総合研究センター助手、同年 理化学研究所バイオ工学研究室基礎科学特別研究員、2004年 神奈川科学技術アカデミー「高分子ナノメディカル」プロジェクト研究員を経て、2006年 東京農工大学大学院特任助教授。その後 2010年 准教授を経て、2019年から現職。化学工学会奨励賞（2005年）、日本バイオマテリアル学会科学奨励賞（2012年）、日本油化学会オレオサイエンス賞（2020年）などを受賞。

序文

高分子が形成する三次元網目構造体であるゲルは、保水性、構造柔軟性、物質保持性などさまざまな生体類似特性を有することから、ソフトコンタクトレンズ、人工筋肉、人工乳房、人工皮膚、癒着防止材、創傷治癒材、ドラッグデリバリー（薬物送達）システムにおける薬物キャリアなど、幅広い医療応用が検討されている。本稿では、多糖（ヒアルロン酸やキトサン）と合成高分子を組み合わせることによる、組織接着性や薬物徐放性を兼ね備えた多糖ゲル/ゲルシートの作製を中心に紹介する。

1. はじめに：医療用ゲル

生体組織に接着するゲル（組織接着材）は、例えば人工血管と既存の生体血管、あるいは人工血管と心臓を縫い合わせた後の縫合線上に塗ることによって、接着を補助する用途に用いられる。また、癒着させたくない生体組織表面に塗布することによって、バリアの役割を果たして癒着を防止することも可能である。さらに近年では、止血材としての用途も注目されており、特に溢出性出血（じわじわとどこからともなくあふれ出てくる出血）に対処する材料として組織接着材の開発が進んでいる。この組織接着材に「薬物の徐放（＝徐々に放出する）機能」を付与することができれば、「液状のゲル前駆体物質を体内に皮下注入し、体内でゲル化させて得られる体内留置型（しかも、生体組織に接着するため、絶対に移動しない）薬物放出材料」の実現が可能になる。

現在までにさまざまな組織接着性ゲルが開発されているが、医療現場で必要となる性質（高い生体適合性、短いゲル化時間、適用部位に適した強度など）を満たすゲルを実現するためには、開発へのさらなる取り組みが必要である。また、ゲルを生体に適用する際に、薬物を併用することによって治療効果が高まることがある。従来より、ゲルなどの高分子材料に薬物の放出機能を与えるためには、材料の加水分解が放出機序として利用されることが多い（すなわち、ゲルの内部に薬物を分散させ、ゲルの加水分解とともに薬物が徐放される）。しかし、材料の加水分解速度の制御は非常に困難である上、そもそも体内の水分量は材料の留置箇所ごとに異なるため、この従来法を用いる限り「薬物の徐放機能を自在に制御可能な材料」の開発は困難である。次世代の医療用ゲルの開発を進める上で、「組織接着性」と「薬物徐放性」を兼ね備えた新奇な材料設計アプローチは非常に重要であると言える。

2. 多糖を用いたさまざまなバイオマテリアル

多糖は生体適合性が高く、分子量が大きいことから、医療用ゲル（バイオマテリアル）を形成する主鎖として用いられることが多い。バイオマテリアルの構成成分としての報告例が多い代表的な多糖は、ヒアルロン酸、キトサン、カラギーナン、セルロース、アルギン酸などである。特に、ヒアルロン酸とキトサンは特徴的な性質を有する多糖であり、バイオマテリアルとして応用した際に優れた物性を発現する。

ヒアルロン酸は、グルクロン酸とN-アセチルグルコサミンが交互に結合した直鎖状の多糖で、細胞外マトリックス（ECM）や関節の滑液、軟骨などに存在する1。ヒアルロン酸は抗炎症作用を有するほか、生体適合性、生体内分解性に優れている2。また、ヒアルロン酸は水素結合などにより分子間相互作用を形成し、溶液中において大きな容積を占めるため、優れた保水能を示す。ヒアルロン酸が形成したゲルの高い含水性は、炎症反応の抑制や、血管新生プロセスの促進につながり、その結果として優れた癒着防止作用を示す。この癒着防止作用はヒアルロン酸ゲルの特徴的な性質である。現在までに、ホルミル化ヒアルロン酸とアジピン酸ジヒドラジド（ADH）を導入したヒアルロン酸が架橋構造を形成したゲル3、メタクリル化ヒアルロン酸とN-(2-ヒドロキシプロピル) メタクリルアミドからなるインジェクタブルゲル4など、さまざまな癒着防止ヒアルロン酸ゲルが開発されている。一方、ヒアルロン酸は生体内においてヒアルロニダーゼにより分解され、3日以内に吸収されてしまうため5、ヒアルロン酸のみでゲルの構造や機能を維持することは困難である。そのため、架橋密度の制御や、他の高分子とともに使用することで機械的特性と分解性を改善する必要がある。

キトサンは、甲殻類の殻や昆虫の外骨格に存在するキチンを脱アセチル化して得られる多糖類である6。キチンはN-アセチル-ᴅ-グルコサミンを繰り返し単位とする重合体であり、脱アセチル化によってキトサンに変換される。キトサンは抗菌性、生分解性、生体適合性、細胞接着性に優れており7、豊富に存在する天然資源のためさまざまな材料への応用が期待されている。また、他の天然高分子と比較すると分解時間が長いため、生体に適用した場合、長期的な治療効果が期待される。キトサンは、創部への白血球の誘導の促進、生体組織における異物貪食の促進、肉芽組織形成の促進、速やかな上皮化などの作用により、創傷治癒を促進する優れた効果を発現する。またキトサンは、患部において、創傷治癒に重要なプロスタグランジンなどの生理活性物質の放出や、血小板由来成長因子の放出を促進する。キトサンは天然由来の多糖類では唯一医療現場で利用されているポリカチオンであり、カチオン性に由来した（すなわち、アニオン性の細胞との相互作用による）抗菌活性や止血作用を示すことで知られている8,9。これらの優れた特徴を示すキトサンは、生体適合性にも優れていることからさまざまな医療材料への応用が検討されてきた。しかし、医療現場でキトサンゲルを実際に使用するためには、キトサンの低い水溶性に由来するゲル作製の困難さを克服する必要がある。現在までに、キトサンに他の分子を修飾することで水溶性を向上させるさまざまな方法が検討されてきた。例えば、アルキル基やカルボキシメチル基を導入することで、キトサンの分子間の相互作用を抑制し、キトサンの水溶性が向上することが報告されている10,11。

3. 多糖と合成高分子の融合による新機能（組織接着性・薬物徐放性）の付与

ブロック共重合体は、性質が異なる複数の高分子が共有結合によって連結された合成高分子である。親水性の高分子と疎水性の高分子は水と油の関係にあり、お互いが分離しようとする。しかし、これらの異なる性質の高分子を結合して得られるブロック共重合体の分子内では、それぞれの高分子が巨視的には分離することができないため、分子レベルでの相分離構造（ミクロ相分離構造）が出現する。ミクロ相分離構造（シリンダー構造やミセル構造など）の大きさは、高分子が広がる空間（数十～数百nm）に限定される。特に、水中で形成される直径数十nmのミセル構造（高分子ミセル）は、抗がん剤などの疎水性物質を容易に内包できる性質から、その医療応用が盛んに検討されている12-15。

この高分子ミセルを架橋構造として多糖材料の内部に組み込むことによって、「薬物の放出を自在に制御可能で、生体組織に接着するバイオマテリアル」を作製することができる（図 1）。高分子ミセルを内部構造に組み込んだ多糖ゲルは、 (1) 迅速にゲルが形成する、(2) 二種類の水溶液を混合するのみでゲルが形成されるため、手術現場において極めて簡便に調製できる、(3) 高分子ミセルは巨大分子（分子量は300～400万程度）であるため、架橋剤の組織浸透性が低い、(4) 接着強度・ゲル強度ともに高い、などの特性を示す。

図1
図 1. 多糖と高分子ミセルの複合化によるゲル/ゲルシートの作製

4. 医療応用を目指した多糖ゲル/ゲルシートの創製

表面ホルミル化高分子ミセル水溶液とアミノ化高分子水溶液を混合すると、数秒以内に迅速にゲルが形成する16-19。例えば、高分子ミセルとヒアルロン酸からなるゲルは生体組織表面に強固に接着し、高い組織接着性と組織追従性を示した（図 2）。患部においてゲルを形成させる場合、ゲル化時間が長いとゲル化する前に患部より流れ落ちてしまうため、ゲル化時間の短さは非常に重要な特性となる。また、ゲルを形成する二成分の濃度が高いほど、架橋構造の割合が高くなるためゲル強度が高くなる。本技術を手術時に用いる場合は、適用患部において散逸することなく二液を混合させるため、粘性がある程度高い溶液が必要となる。そのため、二成分の濃度が高いほどゲル強度が高くなるのは都合が良い。

図2
図 2. ヒアルロン酸と高分子ミセルを複合化したゲルの外観、およびブタ皮膚に対する組織接着性・組織追従性（染色：メチレンブルー）

また、ゲルをシート状に加工することによって、生体組織に貼り付けることができる多糖ゲルシートを開発することができる20,21。水溶性が極めて低いキトサンに合成高分子（ポリエチレングリコール、PEG）を導入することによって、水溶性が向上したPEG修飾キトサン（キトサン-g-PEG）が得られる。このPEG修飾キトサンと表面ホルミル化高分子ミセルを混合することによって、キトサンゲルシートを作製することができる（図 3）。このゲルシートをラットの背部に形成した円形切除創に貼付したところ、7日目に顕著な創傷治癒の促進が見られ、さらに14日目には瘢痕形成が抑制された。これは、ゲルシートが創傷部を湿潤状態に保つことで生理活性物質が活発に移動できたことや、ゲルが上皮化の良好な足場となったことで治癒が促進したためであると考えられる。また、線維増生を促進する薬物（トレチノイン）を内包したミセルを用いてゲルシートを作製したところ、薬物非保持のゲルシートと比較して高い創傷治癒効果を示した。

図3
図 3. キトサンと高分子ミセルを複合化したゲルシート

5. おわりに

現在までにさまざまな多糖ゲルが報告されているが、組織接着性や薬物徐放性を兼ね備えた多糖ゲルの開発は困難であった。本稿で提示したアプローチ（多糖と合成高分子の融合）によって得られた多糖ゲル/ゲルシートは、高い組織接着性、薬物徐放性、創傷治癒特性などを示した。現在までに得られている成果は、例えば、「創傷治癒を促すような因子を封入したゲルを、手術の際に体内術部に留置し、手術後にも継続して治療を行う『術後療法』」や、「液状のゲル前駆体物質を体内に皮下注入し、体内でゲル化させて得られる『体内留置型の薬物放出デバイス』」など、さまざまな次世代医療を実現につながると考えられる。本稿で示した手法とは異なるアプローチを用いることによって、さらに微細な多糖ゲル（多糖ゲル微粒子）を作製することも可能であり、特徴的な薬物放出挙動を示すことが明らかになっている22-24。さまざまな形態（ゲル/ゲルシート/ゲル微粒子）に加工した多糖ゲルは、幅広い医療応用が今後も大いに期待できる。

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