• Home 
  • Series 
  • Glycotopics 
  • 前立腺がん細胞におけるO--グリカンの発現と去勢抵抗性および低酸素環境下での機能の解析
Dec 01, 2023

前立腺がん細胞におけるO-グリカンの発現と
去勢抵抗性および低酸素環境下での機能の解析
（Glycoforum. 2023 Vol.26 (6), A24）
DOI: https://doi.org/10.32285/glycoforum.26A24J

山本 大樹 / 佐藤 智典

山本 大樹

氏名：山本 大樹
2022年3月慶應義塾大学理工学研究科基礎理工学専攻後期博士課程修了
博士 (理学) 取得　がん細胞における糖鎖の担う多様な機能に興味をもち研究に取り組んだ。2023年4月より製薬企業にて、薬理研究職として創薬研究に従事。

佐藤 智典

氏名：佐藤 智典
慶應義塾大学理工学部生命情報学科教授
1983年3月九州大学大学院総合理工学研究科修士課程を修了、1983年9月同博士課程を中退し、学位は1990年に京都大学で工学博士を取得。職歴は、1983年10月長崎大学工学部助手、1990年10月京都大学工学部助手、1992年4月東京工業大学生命理工学部助教授、2000年４月慶應義塾大学理工学部助教授を経て、2002年４月より現職。受賞は、1993年日本化学会進歩賞、2010年バイオビジネスコンペJAPANバイオ先端知賞など。研究テーマは、糖鎖プライマーを用いたグライコミクス、多糖を用いたドラッグデリバリーシステム、生体膜モデルを用いた脂質ラフトの形成と認識機能の解析、ファージディスプレイ法による糖鎖関連ペプチドの探索とその機能解析など、糖鎖に関して多様なテーマに取り組んでいる。

緒言

前立腺がんは、男性において最も罹患数の多い悪性腫瘍であり、患者数の増加に伴って治療耐性を示す悪性度の高い前立腺がん患者が増加することが問題となっている。そのため、悪性化した前立腺がんに対する診断や治療法の開発が求められている。現在、前立腺がんの診断には、前立腺特異抗原 (PSA) 検査が用いられるが、高確率で偽陽性を示し、患者に対して侵襲的な診断が必要になることが多い。そこで、より精度の高い診断法が求められている。筆者らは、ホルモン除去や低酸素環境下において悪性化した前立腺がん細胞におけるO-グリカンの発現とその機能の解明を行った。細胞に発現する糖鎖構造を知るために、抗体やレクチンでの検出、酵素や化学的に切り出して質量分析装置で解析する方法などが行われている。これに加えて、培養細胞に発現する糖鎖を解析する手法として糖鎖プライマー法が確立されてきた。本稿では、糖鎖プライマー法を用いたホルモン除去や低酸素環境下において悪性化した前立腺がん細胞におけるO-グリカンの発現解析およびその糖鎖の機能解析を行った成果を紹介する。

1. 糖鎖プライマー法

糖鎖は、細胞の増殖や分化、ウイルス感染、細胞間の接着など様々な生体機能に関与する1。そのため、糖鎖の構造と機能を明らかにすることは生命現象を理解するために重要である。がん化した細胞では糖転移酵素の発現異常や活性の変化によって、正常細胞とは異なる糖鎖が発現するため、腫瘍マーカーとして臨床で利用されている2。がん治療における問題のひとつに転移がある。転移は、がん患者の予後不良の主な原因であるが、依然としてその詳細なメカニズムは未解明な部分が多い。がんの転移には糖鎖や糖転移酵素が関与することが報告されている。がん転移のメカニズムを理解するためには、糖鎖の機能を解明することが重要である。そのような課題を解決するためには、細胞に発現している糖鎖を総合的に解析する必要がある。

細胞表面に発現する糖鎖を簡便に獲得し、糖鎖のライブラリーを構築する手法として糖鎖プライマー法が確立されている3-11。糖鎖プライマー法については過去のGlycoformでも詳しく解説されている12。糖鎖プライマー法は糖鎖ライブラリーの作製を目指して研究・開発を行ってきた。この手法を用いて糖鎖プライマーの種類と細胞の組み合わせを変えることで、糖鎖ライブラリーを構築している。その後、比較グライコミクスへの活用を目指して、細胞の糖鎖合成経路の解析にも利用するようになってきた。種々の細胞で発現している糖鎖合成経路を解析することで、細胞の表現型における糖鎖の機能を明らかにすることに役立つと期待している。糖鎖プライマーとしては、糖脂質の生合成の前駆体となるLac-C12、ネオラクト系列の前駆体となるGlcNAc-C12、ムチン型O-グリカンの前駆体となるGalNAc-Ser/Thr-C12、およびグリコサミノグリカン型の前駆体となるXyl-Ser-C12が合成されている。糖鎖生合成の前駆体構造を模倣した糖鎖プライマーを細胞に投与すると、細胞内に取り込まれ、糖転移酵素により糖鎖伸長を受ける。得られた糖鎖伸長生成物は培地中に分泌される。その糖鎖伸長生成物を質量分析装置（LC-MS）で解析することで、細胞に発現する糖鎖構造を推察することができる（図 1A）。前立腺がん細胞を用いた研究では、GalNAc-Thr-C12プライマーを細胞に投与することで、O-グリカンの発現解析を行った（図 1B）。

図1
図 1. 糖鎖プライマー法
(A) 糖鎖プライマー法の概要
(B) GalNAc-Thr-C12プライマーの化学構造（文献32のFig.2を元に著者が一部修正）

2. 去勢抵抗性前立腺がんおよび低酸素環境下での前立腺がん

日本と米国において前立腺がんは、男性で最も罹患数の多い悪性腫瘍である13。前立腺がん患者の5年生存率は他のがん種と比べると比較的高く90%以上である14。しかし、患者数の増加に伴って治療抵抗性を示す悪性度の高い前立腺がん患者が増加することが問題となっている15。

前立腺がん細胞は、男性ホルモンであるアンドロゲンがアンドロゲンレセプター（AR）と結合することによって増殖する。そこで、ARを介したシグナル伝達経路を標的としたホルモン療法を行うことで、がん細胞の増殖を抑制することが可能となる16。しかし、多くの場合は、ホルモン療法を継続することでアンドロゲン非依存的に増殖する前立腺がん細胞が出現する。この様な前立腺がん細胞は去勢抵抗性前立腺がん（CRPC）と呼ばれ、高い悪性度を示す17。そのため、CRPCに対する新たな診断法や治療薬の創出が急務となっている。 　

　

前立腺がんの診断には、血中のPSAの濃度を測定するPSA検査が用いられているが、前立腺肥大症や前立腺炎でもPSAが高い血中濃度を示すため、高確率で偽陽性が見られている。そのためPSA検査後に、侵襲的な触診や組織生検が必要になる18。よって、侵襲性が低く、より精度の高い診断法が必要である。CRPC細胞に特徴的に発現する糖鎖は、そのための研究開発に寄与すると期待される。しかしながら、CRPCにおけるO-グリカンの発現と機能は不明である。

腫瘍微小環境（TME）は、正常細胞、がん細胞、免疫細胞など様々な種類の細胞が混在する不均一な微小環境であり、不十分な血管新生や薬剤耐性の原因となる19,20。低酸素環境は、ほとんど全ての固形がんに特徴的な微小環境である21。腫瘍組織内の血管から100 μm以上離れた領域には酸素が拡散できず、腫瘍細胞は極度な低酸素状態に置かれる。しかし、低酸素誘導因子（HIF-1α）の発現により、がん細胞は低酸素環境下でも生存することができる。さらに、低酸素環境において、がん細胞の血管新生、転移、化学療法抵抗性、放射線療法抵抗性、アポトーシス抵抗性などが促進される22,23。前立腺がん組織も低酸素状態の腫瘍領域を有しており24、低酸素は前立腺がんの悪性化の主要因となることが知られている25。しかし、低酸素環境下における前立腺がんに対する有効な治療法は存在しない26。したがって、低酸素環境下における前立腺がんの転移や薬剤耐性獲得メカニズムの解明が求められている。低酸素状態のがん細胞で発現するO-グリカンとその機能は、他のがん種では研究されている。例えば、乳がん細胞では、低酸素環境下でTn抗原の発現が正常細胞に比べて増加することが知られている27。しかし、低酸素環境下の前立腺がん細胞におけるO-グリカンの発現と機能についてはまだ調べられていない。

3. CRPC細胞で発現する糖鎖とその機能解析

3-1. CRPC細胞の悪性度の評価

CRPC細胞株は慶應義塾大学医学部大家基嗣教授らにより樹立された。LNCaP細胞を、アンドロゲン不含培地で6, 18, 24ヶ月間継代培養することによりLNKO6, 18, 24細胞が樹立された28。これらのCRPC細胞の悪性度を調べるために、細胞増殖能および遊走能を評価した。その結果、LNKO18およびLNKO24細胞は、高い細胞増殖能と遊走能を示した。これらの結果から、CRPC細胞はアンドロゲン非依存的に増殖し、アンドロゲン除去期間に応じて悪性度が向上することが示唆された。

3-2. CRPC細胞でのO-グリカンの発現解析

CRPC細胞に糖鎖プライマーGalNAc-Thr-C12を投与することで、O-グリカン型の糖鎖伸長生成物が得られた。糖鎖伸長生成物の構造と検出量はLC-MSのMRM MS modeで解析した（表 1）。その結果、LNCaPとCRPC細胞では、core 2/4型O-グリカンの発現量が異なっていることがわかった。特に、Lex、sLex抗原（PCa -TN9a、TA4）などのcore 2型O-グリカンと、core 4型O--グリカン（PCa -TN10、TN11）の発現がCRPC細胞で有意に増加した。一方で、多くのがんの腫瘍マーカーであるsTn抗原（PCa-TA1）は、これらの細胞では検出されなかった29。よって、O-グリカンの生合成はcore構造間で競合的に活性化することから、CRPC細胞ではcore 2/4型O-グリカンの生合成がsTn抗原の生合成と競合していることが示唆された。これまでに、我々は多くに細胞株での糖鎖解析を行ってきたが、core 4型O-グリカンが検出されたのは、前立腺がん細胞が初めてであった。そこで、core 4型O-グリカンの機能に興味が持たれた。

表 1. LNCaP細胞およびCRPC細胞におけるO-グリカンの比較解析

表1
検出された糖鎖構造と発現量を比較した。Ratio（LNKO24/LNCaP）は、LNCaP細胞とLNKO24細胞におけるLCピーク面積/ mgタンパク質量で比較した値を示した。(n = 3) *: p < 0.05, **: p < 0.01, ***: p < 0.001, N.D. = not detected. （文献32のTable 1を元に著者が一部修正）
3-3. CRPC細胞での糖転移酵素遺伝子の発現解析

CRPC細胞においてO-グリカンの生合成に関わる糖転移酵素遺伝子の発現をreal-time RT-PCR法を用いて解析した。CRPC細胞では、core1/2の糖転移酵素遺伝子に加えてcore 4型O-グリカン合成酵素遺伝子GCNT3が特徴的に増加した（図 2）。 一方、sTn抗原合成酵素遺伝子であるST6GalNAc1は、CRPC細胞で有意に減少していた。アンドロゲン除去は糖転移酵素遺伝子の発現を制御し、core 2/4型O-グリカンの生合成を促進すると推察された。

図2
図 2. LNCaP細胞とCRPC細胞株におけるO-グリカンの主要な生合成経路
赤矢印はLNCaP細胞に比べてLNKO24細胞での糖転移酵素遺伝子の発現が増加し、青矢印は発現が減少したことを示している。
（文献32のFig.3を元に著者が一部修正）
3-4. CRPC細胞での糖転移酵素遺伝子の機能解析

CRPC細胞においてcore 4型O-グリカンおよびその合成遺伝子GCNT3が特徴的に発現増加していたため、GCNT3のCRPC細胞における機能を解析した。そのために、LNKO24 細胞において、siRNA 法によりGCNT3 をノックダウンし、GCNT3 ノックダウン細胞での細胞増殖能および遊走能の評価を行った。LNKO24 細胞の細胞遊走能は，GCNT3 ノックダウンにより有意に上昇した（図 3A）。一方で、ノックダウン細胞の増殖能は有意に低下した（図 3B）。糖鎖の発現解析では、ノックダウン細胞においてsLex抗原の発現の増加が示された（図 3C）。sLex抗原の発現は上皮間葉転換（EMT）と関連していることが報告されている30。そこで、EMT関連分子31の発現を評価した。ノックダウン細胞では E-カドヘリンなどの上皮系マーカーの発現が減少し、ビメンチン、N-カドヘリン、MMP-9などの間葉系マーカーとEMT関連分子の発現が増加していた（図 3D）。core 4型O-グリカンの発現により、細胞遊走とEMTが抑制され、TMEでの細胞増殖を促進していた。これらの結果より、core 4型O-グリカンはアンドロゲン飢餓環境への適応に関与する機能を担っていると考えられた32。

図3
図 3. GCNT3ノックダウンによるcore 4型O-グリカンの機能解析
(A) GCNT3ノックダウン LNKO24細胞の遊走能の評価
(B) GCNT3ノックダウン LNKO24細胞の細胞増殖能の評価
(C) GCNT3ノックダウンLNKO24細胞におけるsLex抗原の発現解析
(D)GCNT3ノックダウン LNKO24細胞のEMT関連分子の発現解析
（文献32のFig.4, 5を元に著者が一部修正）

4. 低酸素環境下での前立腺がん細胞に発現する糖鎖とその機能解析

4-1.低酸素環境下での悪性度の評価

低酸素環境下でLNCaP細胞を2ヵ月間培養することで、低酸素環境下で増殖可能なLNhpx-1細胞を樹立した。LNhpx-1細胞はLNCaP細胞よりも高い遊走能を示した。一方で、低酸素環境下のLNhpx-1細胞の増殖能は通常酸素環境下のLNCaP細胞と有意差はなかった。

4-2．低酸素環境下での前立腺がん細胞のO-グリカンの発現解析

低酸素環境下での前立腺がん細胞に発現するO-グリカンを糖鎖プライマーGalNAc-Thr-C12を用いて解析した。その結果、特に、LNhpx-1細胞におけるsTn抗原（PCa -TA1）の発現が、LNCaP細胞の発現と比較して有意に増加していた （表 2）。一方、core 4型O-グリカン（PCa -TN5、TN10、TN11）は、LNhpx-1細胞では検出限界以下に低下していた。これらの結果から、低酸素環境下の前立腺がん細胞では特徴的なO-グリカンの発現プロファイルを示す事が明らかになった。

表 2. 通常酸素環境下のLNCaP細胞と低酸素環境下のLNhpx-1細胞におけるO-グリカンの比較解析

表2
Ratio値（LNhpx-1/LNCaP）は、通常酸素環境下のLNCaP細胞と低酸素環境下のLNhpx-1細胞におけるLCピーク面積/mgタンパク質量で比較した値を示した。(n = 3), *: p < 0.05, ***: p < 0.001, N.D. = not detected.（文献36のTable 1を元に著者が一部修正）
4-3．低酸素環境下での糖転移酵素遺伝子の発現解析

LNhpx-1細胞におけるO-グリカンの生合成に関わる糖転移酵素遺伝子の発現を解析した結果、LNhpx-1細胞でのsTn抗原合成酵素遺伝子ST6GalNAc1は、LNCaP細胞に比べて有意に発現が増加していた（図 4）。一方、core4型O-グリカン生合成に関与するGCNT3とB4GALT1/5の発現はLNhpx-1細胞でLNCaP細胞と比較して有意に減少した。よって、sTn抗原の生合成経路が低酸素環境に応答して活性化されることが明らかになった。

図4
図 4. LNCaP細胞とLNhpx-1細胞におけるO-グリカンの主要な生合成経路
赤矢印は通常酸素環境下のLNCaP細胞に比べて低酸素環境下で糖転移酵素遺伝子の発現が増加し、一方青矢印は発現が減少したことを示している。
（文献36のFig.2を元に著者が一部修正）
4-4．低酸素環境下での糖転移酵素遺伝子の機能解析

低酸素環境下の前立腺がん細胞におけるST6GalNAc1の機能を解明するために、siRNA法でLNhpx-1細胞のST6GalNAc1をノックダウンし、細胞機能に及ぼす影響を評価した。ST6GalNAc1ノックダウン細胞では、細胞増殖能は有意に増加した（図 5A）。一方、細胞遊走能は有意に減少した（図 5B, C）。低酸素環境下において前立腺がん細胞は、ドセタキセル耐性を示すことが知られている25。そこで、低酸素環境下のLNhpx-1細胞のドセタキセル耐性における、sTn抗原およびST6GalNAc1の寄与について検討した。ST6GalNAc1ノックダウン細胞では、ドセタキセル処理において高い薬剤耐性を示した（図 5D）。これらの結果は、ST6GalNAc1が低酸素環境下のLNhpx-1細胞において、細胞遊走を促進する一方で、細胞増殖とドセタキセルの薬剤耐性を抑制することを示している。

図5
図 5. ST6GalNAc1ノックダウンによるsTn抗原の機能解析
(A) ST6GalNAc1ノックダウン LNhpx-1細胞の細胞増殖能の評価
(B, C) ST6GalNAc1ノックダウン LNhpx-1細胞の遊走能の評価
(D) ST6GalNAc1ノックダウン LNhpx-1細胞の薬剤耐性の評価
（文献36のFig.4を元に著者が一部修正）

がん細胞は遊走中に増殖せず、一方、増殖中には遊走を停止する33。このように、遊走と増殖のどちらかが促進される現象は、「細胞遊走-増殖ダイコトミー」と呼ばれている34。細胞遊走-増殖ダイコトミーにより、転移の際に細胞増殖が促進されないので、転移中のがん細胞が抗がん剤の影響を受けないと報告されている35。今回の我々の研究により、sTn抗原は低酸素環境において細胞遊走-増殖ダイコトミーを制御することが明らかになった36。低酸素環境下の前立腺がん細胞では、sTn抗原の発現向上により遊走能が促進され、低酸素環境から離脱する機能を獲得していると考えられる。

5. まとめと展望

簡便な糖鎖解析を行うことができる糖鎖プライマー法を用いて前立腺がん細胞におけるO-グリカンの解析を行った。去勢抵抗性や低酸素環境下での前立腺がん細胞に発現するムチン型O-グリカンに着目し、その発現プロファイルを比較解析した。去勢抵抗性や低酸素環境下での細胞において特徴的なO-グリカンの発現が見られた。これらの結果から、O-グリカンの生合成経路は、アンドロゲン飢餓状態や低酸素などの周囲の環境ストレスによって制御されていることが明らかになった。また、糖鎖合成遺伝子のノックダウン実験からO-グリカンの発現変化は前立腺がん細胞の生存戦略の１つであることが示された。

糖鎖プライマー法を用いることで、疾病と関係する細胞でのグライコーム解析に基づく、遺伝子レベルでの細胞制御機能へのアプローチが有効であった。本研究により、悪性化した前立腺がんにおいて糖鎖が関与する病態メカニズムの解明、新規診断方法や治療法開発が発展することを期待する。

References

  1. Cipollo JF, Parsons LM. Glycomics and glycoproteomics of viruses: Mass spectrometry applications and insights toward structure-function relationships. Mass Spectrom Rev. 2020 Jul;39(4):371-409.
  2. Vreeker GCM, Vangangelt KMH, Bladergroen MR, Nicolardi S, Mesker WE, Wuhrer M, van der Burgt YEM, Tollenaar RAEM. Serum N-glycan profiles differ for various breast cancer subtypes. Glycoconj J. 2021 Jun;38(3):387-395.
  3. Miura Y, Arai T, Yamagata T. Synthesis of amphiphilic lactosides that possess a lactosylceramide-mimicking N-acyl structure: alternative universal substrates for endo-type glycosylceramidases. Carbohydr Res. 1996 Aug 19;289:193-9.
  4. Miura Y, Yamagata T. Glycosylation of lactosylceramide analogs in animal cells: amphipathic disaccharide primers for glycosphingolipid synthesis. Biochem Biophys Res Commun. 1997 Dec 29;241(3):698-703.
  5. Nakajima H, Miura Y, Yamagata T. Glycosylation of amphipathic lactoside primers with consequent inhibition of endogenous glycosphingolipid synthesis. J Biochem. 1998 Jul;124(1):148-56.
  6. Sato T, Takashiba M, Hayashi R, Zhu X, Yamagata T. Glycosylation of dodecyl 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranoside and dodecyl beta-D-galactopyranosyl-(1-->4)-2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranoside as saccharide primers in cells. Carbohydr Res. 2008 Apr 7;343(5):831-8.
  7. Sakura R, Nagai K, Yagi Y, Takahashi Y, Ide Y, Yagi Y, Yamamoto D, Mizuno M, Sato T. In vitro synthesis of mucin-type O-glycans using saccharide primers comprising GalNAc-Ser and GalNAc-Thr residues. Carbohydr Res. 2022 Jan;511:108495.
  8. Wang Y, Kumazawa T, Shiba K, Osumi K, Mizuno M, Sato T. Glycosylation of Nα-lauryl-O-(β-D-xylopyranosyl)-L-serinamide as a saccharide primer in cells. Carbohydr Res. 2012 Nov 1;361:33-40.
  9. Wang Y, Yang X, Yamagata S, Yamagata T, Sato T. Involvement of Ext1 and heparanase in migration of mouse FBJ osteosarcoma cells. Mol Cell Biochem. 2013 Jan;373(1-2):63-72.
  10. Otsuka Y, Sato T. Comparative Quantification Method for Glycosylated Products Elongated on β-Xylosides Using a Stable Isotope-Labeled Saccharide Primer. Anal Chem. 2018 Apr 17;90(8):5201-5208.
  11. Otsuka Y, Sato T. Saccharide Primers Comprising Xylosyl-Serine Primed Phosphorylated Oligosaccharides Act as Intermediates in Glycosaminoglycan Biosynthesis. ACS Omega. 2017 Jul 31;2(7):3110-3122.
  12. 佐藤 智典. グライコミクスの新たなツールとしての糖鎖プライマー法. Glycoforum. 2020 Feb 3:23(1):A3
  13. Stein MN, Patel N, Bershadskiy A, Sokoloff A, Singer EA. Androgen synthesis inhibitors in the treatment of castration-resistant prostate cancer. Asian J Androl. 2014 May-Jun;16(3):387-400.
  14. Castro-Vázquez G. Cultural Scripts Underpinning Prostate Cancer-Literacy in Japan. Am J Mens Health. 2022 Jan-Feb;16(1):15579883221076658.
  15. Van Poppel H, Klotz L. Gonadotropin-releasing hormone: an update review of the antagonists versus agonists. Int J Urol. 2012 Jul;19(7):594-601.
  16. Shigeta K, Kosaka T, Hongo H, Yanai Y, Matsumoto K, Morita S, Mizuno R, Shinojima T, Kikuchi E, Oya M. Castration-resistant prostate cancer patients who had poor response on first androgen deprivation therapy would obtain certain clinical benefit from early docetaxel administration. Int J Clin Oncol. 2019 May;24(5):546-553.
  17. Rodriguez-Vida A, Galazi M, Rudman S, Chowdhury S, Sternberg CN. Enzalutamide for the treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer. Drug Des Devel Ther. 2015 Jun 29;9:3325-39.
  18. Balk SP, Ko YJ, Bubley GJ. Biology of prostate-specific antigen. J Clin Oncol. 2003 Jan 15;21(2):383-91.
  19. De Palma M, Biziato D, Petrova TV. Microenvironmental regulation of tumour angiogenesis. Nat Rev Cancer. 2017 Aug;17(8):457-474.
  20. Lim B, Woodward WA, Wang X, Reuben JM, Ueno NT. Inflammatory breast cancer biology: the tumour microenvironment is key. Nat Rev Cancer. 2018 Aug;18(8):485-499.
  21. Greville G, Llop E, Huang C, Creagh-Flynn J, Pfister S, O'Flaherty R, Madden SF, Peracaula R, Rudd PM, McCann A, Saldova R. Hypoxia Alters Epigenetic and N-Glycosylation Profiles of Ovarian and Breast Cancer Cell Lines in-vitro. Front Oncol. 2020 Jul 29;10:1218.
  22. Arriagada C, Silva P, Torres VA. Role of glycosylation in hypoxia-driven cell migration and invasion. Cell Adh Migr. 2019 Dec;13(1):13-22.
  23. Ma S, Zhao Y, Lee WC, Ong LT, Lee PL, Jiang Z, Oguz G, Niu Z, Liu M, Goh JY, Wang W, Bustos MA, Ehmsen S, Ramasamy A, Hoon DSB, Ditzel HJ, Tan EY, Chen Q, Yu Q. Hypoxia induces HIF1α-dependent epigenetic vulnerability in triple negative breast cancer to confer immune effector dysfunction and resistance to anti-PD-1 immunotherapy. Nat Commun. 2022 Jul 15;13(1):4118.
  24. Hochachka PW, Rupert JL, Goldenberg L, Gleave M, Kozlowski P. Going malignant: the hypoxia-cancer connection in the prostate. Bioessays. 2002 Aug;24(8):749-57.
  25. Geng H, Xue C, Mendonca J, Sun XX, Liu Q, Reardon PN, Chen Y, Qian K, Hua V, Chen A, Pan F, Yuan J, Dang S, Beer TM, Dai MS, Kachhap SK, Qian DZ. Interplay between hypoxia and androgen controls a metabolic switch conferring resistance to androgen/AR-targeted therapy. Nat Commun. 2018 Nov 26;9(1):4972.
  26. Fraga A, Ribeiro R, Príncipe P, Lopes C, Medeiros R. Hypoxia and Prostate Cancer Aggressiveness: A Tale With Many Endings. Clin Genitourin Cancer. 2015 Aug;13(4):295-301.
  27. Tan Z, Wang C, Li X, Guan F. Bisecting N-Acetylglucosamine Structures Inhibit Hypoxia-Induced Epithelial-Mesenchymal Transition in Breast Cancer Cells. Front Physiol. 2018 Mar 9;9:210.
  28. Otsuki H, Kimura T, Yamaga T, Kosaka T, Suehiro JI, Sakurai H. Prostate Cancer Cells in Different Androgen Receptor Status Employ Different Leucine Transporters. Prostate. 2017 Feb;77(2):222-233.　
  29. Cervoni GE, Cheng JJ, Stackhouse KA, Heimburg-Molinaro J, Cummings RD. O-glycan recognition and function in mice and human cancers. Biochem J. 2020 Apr 30;477(8):1541-1564.
  30. Sakuma K, Aoki M, Kannagi R. Transcription factors c-Myc and CDX2 mediate E-selectin ligand expression in colon cancer cells undergoing EGF/bFGF-induced epithelial-mesenchymal transition. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012 May 15;109(20):7776-81.
  31. Cicchini C, de Nonno V, Battistelli C, Cozzolino AM, De Santis Puzzonia M, Ciafrè SA, Brocker C, Gonzalez FJ, Amicone L, Tripodi M. Epigenetic control of EMT/MET dynamics: HNF4α impacts DNMT3s through miRs-29. Biochim Biophys Acta. 2015 Aug;1849(8):919-29.
  32. Yamamoto D, Sasaki K, Kosaka T, Oya M, Sato T. Functional analysis of GCNT3 for cell migration and EMT of castration-resistant prostate cancer cells. Glycobiology. 2022 Sep 19;32(10):897-908.
  33. Zhang Y, Hong Y, Wang D, Duan L, Liu Y, Li L, Liu D, Zhuang K, Wei C, Zheng G, Huo C, Liu G. Hsa_circ_0076305 induces migration-proliferation dichotomy in gastric cancer. Oncol Lett. 2021 Mar;21(3):220.
  34. Bhandari D, Lopez-Sanchez I, To A, Lo IC, Aznar N, Leyme A, Gupta V, Niesman I, Maddox AL, Garcia-Marcos M, Farquhar MG, Ghosh P. Cyclin-dependent kinase 5 activates guanine nucleotide exchange factor GIV/Girdin to orchestrate migration-proliferation dichotomy. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015 Sep 1;112(35):E4874-83.
  35. Chen C, Enomoto A, Weng L, Taki T, Shiraki Y, Mii S, Ichihara R, Kanda M, Koike M, Kodera Y, Takahashi M. Complex roles of the actin-binding protein Girdin/GIV in DNA damage-induced apoptosis of cancer cells. Cancer Sci. 2020 Nov;111(11):4303-4317.
  36. Yamamoto D, Hongo H, Kosaka T, Aoki N, Oya M, Sato T. The sialyl-Tn antigen synthase genes regulates migration-proliferation dichotomy in prostate cancer cells under hypoxia. Glycoconj J. 2023 Apr;40(2):199-212.

Series

Archive

Glycotext

Glycoinformation

Glycoword

About us

top