ガレクチンによる免疫制御
	免疫機構は先天性免疫と獲得免疫からなり、協調的にかつ有効に病原体の侵入等から我々の体を防御している。様々なレクチンファミリー、例えば、セレクチンやコレクチンファミリーがこの免疫機構に関与していることが確立されている。免疫に関与しているほとんどのレクチンが膜タンパク質である。興味深い例外としてあげられるのが、この項で説明するガレクチン、そして、宿主細胞と病原菌を区別認識できるコレクチンである。 ガレクチンはβ-ガラクトシドに親和性を持ち、一次配列上に保存された領域をもつレクチンファミリーとして定義されている。現在までに、多くのガレクチンが脊椎動物およびいくつかの無脊椎移動物で発見されている（図１）。細胞内では、ガレクチンは通常の分泌たんぱく質の様に分泌経路に生合成後入らない。にもかかわらず、ガレクチンは、免疫反応が始動されるべき時に、細胞外に能動的又は受動的に放出されることが知られている。細胞外に分泌されたガレクチンは、オートクラインに分泌した細胞に結合するか、パラクラインに近傍の細胞に結合し、免疫系細胞上のガレクチンのリガンドを架橋することで、種々の免疫反応を誘起する。様々な免疫調節活性が確立されていることから、ガレクチンは炎症性サイトカインとして働いている可能性も示唆されている。この項では、その中のいくつかのガレクチンの活性について紹介する（注：ガレクチンは細胞内においてもいくつかの役割を果たしていることが示されているが、ここでは、細胞外における活性のみを説明する）。多くのサイトカインと同様に、ガレクチンの免疫調節活性も作用が多様性で、また、重複を示す。サイトカインの場合は、この多様性・重複性は共通のシグナル伝達分子を共有していることで、ある程度は説明できる。ガレクチンの場合、多様性・重複性はサイトカインのそれに加え、ガレクチンが多価にリガンドに結合することにも由来するとも考えられる。なぜなら、可溶性のガレクチンは細胞表面上にあるリガンドを少なくとも３通りの様式で（お互いに排他的ではないが）架橋することが出来るからである（図２）。すなわち、細胞接着、アゴニスト的な情報伝達、そして、ガレクチン格子の形成の3通りである。注目すべきは、他のサイトカインと異なり、ガレクチンは白血球の接着分子として機能すること、そして、ガレクチン−複合糖鎖（糖タンパク質または糖脂質）格子を形成することである。細胞表面のガレクチン格子は、格子内に存在する受容体の側方拡散を拘束することにより、リガンド依存的な受容体の凝集や情報伝達を起こす閾値を高めると示唆されているので、ガレクチン格子の免疫学的な重要性が近年注目されている。
	免疫反応や炎症反応の過程では、まず、白血球が炎症局所に引き寄せられる。その局所で、白血球は侵入した外来細胞（または病原体）や死細胞を貪食する。さらに、様々な因子、例えば、殺菌性の因子や免疫カスケードを始動することのできるサイトカインを分泌する。また、これらの過程の中で、個体保全のため、損傷を受けた白血球や活性化Ｔ細胞のサブセットの一部にアポトーシスが誘導される。また、炎症反応後期には、局所の修復および炎症の消散を経た炎症局所の機能的な回復が必要である。したがって、血管形成や創傷治癒が局所で誘導される。近年の報告から、ガレクチンがリガンド架橋を通して、これらの多くの過程に影響を及ぼすことが明らかにされてきている。 炎症局所や感染巣には、白血球、例えば、好中球、マクロファージやリンパ球が血流から患部に浸潤する。異なる種類の走化性因子（Chemoattractants）が白血球の局所への効率的なベクトル的移動を促進する。ガレクチン−３は単球、マクロファージに対する走化性因子であり（但し、好中球に対しての活性はない）、また、ガレクチン−９は好酸球特異的な走化性因子である。白血球の効率的な遊走には、さらに多様な細胞接着分子の調和のとれた制御が必須である。いくつかのガレクチン（例えば、ガレクチン−１，３，８，９）は細胞移動過程に関係している。興味深いことに、ガレクチンは条件により二相性の効果（接着促進効果と抗接着効果）を誘導する。ガレクチンによる接着促進は、図２Ａに示したような異なる細胞上のリガンドを直接架橋することにより、または、図２Ｂに示したようなガレクチンによるシグナル伝達により、インテグリンのような接着分子が活性化されることにより起こる可能性が指摘されている。これに対して、いくつかの抗接着活性は白血球上のガレクチン格子が原因で誘導されるのではないかと思われる。 ガレクチン−１および−３は好中球において、侵入する病原体を殺傷できる反応性酸素中間体（reactive oxygen intermediates）を遊離する一過的な活性酸素発生（oxidative burst）を起こす。さらに、ガレクチン−３はマスト細胞の脱顆粒を誘導する。サイトカイン生成もガレクチンにより調節されたり引き起こされたりする。例えば、ガレクチン−１はTNF-α、IL-2、 IL-12、Interferon-γなどのTh1性のサイトカインの生成を阻害することにより、どちらかというと体液性免疫に関連するTh2反応にバイアスがかかるように免疫反応を誘導する。これに対し、ガレクチン−３は多様性な免疫誘導活性をもつ。すなわち、ガレクチン−３は抗炎症性サイトカインとしてIL-1産生を増強したり、白血球の浸潤を誘導する。また、ガレクチン−３はあるアレルゲン特異的Ｔ細胞や好酸球からのTh2サイトカインの一つであるIL-5の生成を特異的に阻害するが、別のTh2サイトカインであるIL-4の産生は阻害しない。また、白血球上にガレクチン格子がある場合は、Ｔ細胞レセプター依存性の免疫反応のいくつかが抑制されるとされている。 いくつかのガレクチンは、アポトーシスによる細胞死の誘導を通して、白血球のホメオスタシスに関与している。例えば、ガレクチン−１はＴ細胞の集団のサブセット（未分化胸腺細胞や活性化Ｔ細胞）やＢ細胞およびマクロファージに結合してアポトーシスを誘導し、ガレクチン−９は好酸球やいくつかのＴ細胞にアポプトーシスを起こす。様々な自己免疫疾患モデル動物にガレクチン−１を投入すると（ガレクチン−１のアポトーシス誘導活性によるものと考えられている）疾患が軽減することも明らかにされている。 感染症・炎症の発症中および予後、炎症局所の機能的な回復のため血管形成や創傷治癒が促進される。最近の進歩により、ガレクチン−３や−７が創傷治癒過程における再上皮細胞化（re-epithelialization）を促進することが示唆されている。ガレクチン−３はまた、毛細血管形成を促進できる。 ガレクチンは細胞外に放出され、近傍の細胞にパラクラインに結合することにより、免疫反応を調節する役割を果たす。ガレクチンリガンドである複合糖鎖は、分泌経路や細胞膜に存在する一方、ガレクチンは細胞内に存在しているので、これらのリガンドから隔離されている。重篤な感染症・炎症が起きたとき、ガレクチンは炎症や感染で損傷を受けた細胞から受動的に放出されるか、または分化したストローマ細胞、肺胞マクロファージ、慢性炎症巣や感染巣に浸潤する炎症性マクロファージから能動的に分泌される。したがって、ガレクチンが細胞から放出されるのは、我々の生体防御システムが様々な"Danger signal"を受け免疫反応を始動しなければならない時に相当する（詳細は文献参照）。したがって、ガレクチンは"Danger signal"を免疫機能に伝達することの出来る分子であり、将来、新しいサイトカイン−“レクチノサイトカイン”の代表的な分子になるべきではないかと提唱したい。
	佐藤祥子（カナダ、ラバール大学医学部付属病院研究所、感染症研究所、糖質生物学研究室）
	References (1) Demetriou M, Granovsky M, Quaggin S, Dennis JW: Negative regulation of T-cell activation and autoimmunity by Mgat5 N-glycosylation. Nature, 409, 733-739, 2001 (2) Dennis JW, Pawling J, Cheung P, Partridge E, Demetriou M: UDP-N-acetylglucosamine:alpha-6-D-mannoside beta1,6 N-acetylglucosaminyltransferase V (Mgat5) deficient mice. Biochim. Biophys. Acta,, 1573, 414-422, 2002 (3) Hughes RC: Galectins as modulators of cell adhesion. Biochimie, 83, 667-676, 2001 (4) Rabinovich GA, Baum LG, Tinari N, Paganelli R, Natoli C, Liu FT, Iacobelli S: Galectins and their ligands: amplifiers, silencers or tuners of the inflammatory response? Trends Immunol., 23, 313-320, 2002 (5) Sato S: Galectins as molecules of danger signal, which could evoke an immune response to infection. Trends Glycosci. Glycotechnol., 14, 285-301, 2002 (6) Sato S and Nieminen J: Seeing strangers or announcing "danger":Galectin-3 in two models of innate immunity. Glycoconjugate J., 19, 583-591, 2004 Links LE-A01 ガレクチン：定義と命名の経緯（平林　淳） LE-A06 生体防御因子コレクチン（川嵜伸子） GD-A07 炎症とリンパ球ホーミングにおける糖鎖の意義（神奈木玲児）
2004年1月15日