大橋 俊孝
2000年にリンクプロテインHAPLN2をクローニングしたことを契機に、ヒアルロン酸、プロテオグリカンの研究に従事するようになる。神経系ペリニューロナルネットや軟骨細胞外マトリックスはどちらもヒアルロン酸にプロテオグリカンが結合した会合体を形成している。両者は全然働きが違うようでよく似た会合体を作っている。2014年より岡山大学大学院医歯薬学総合研究科教授。好んでヨーロッパの学会に参加。
第12回ヒアルロン酸国際カンファレンス（HA 2019）が、2019年6月9日から5日間の会期で、イギリス、ウェールズの首都カーディフ中心部、Cardiff城のほとりにあるHilton Hotelで開催された。今大会は、主催者のCardiff大学のSoma Meran, Aled Phillips, Tim Bowen とRobert Steadman博士が中心となり、前大会主催者のCarol de la Motte（Cleveland Clinic, USA）、前々大会主催者のDavide Vigetti（University of Insubria, Italy）、Anthony Day （Manchester University, UK） そしてMary Cowman （NYU, USA）先生たちが組織委員として参加して、企画・運営された。この国際会議は、International Society for Hyaluronan Sciences（ISHAS）の主催で2~3年間隔で開催されている。今大会は、イギリスのEU離脱（Brexit）が話題となっている中での開催であったが特に混乱はなく、世界各国から170名のヒアルロン酸研究者が一同に会して、最新の研究発表に対して活発な議論が繰り広げられた。 大会期間中10のセッションで延べ60の口演と123のポスター発表（ポスター発表から63のフラッシュトーク）があり、ヒアルロン酸に関する基礎から応用に至る広範な内容が網羅されたプログラム構成となっていた。各セッションにおける発表内容は以下のとおりであった。
筆者の大橋はヒアルロン酸に結合するリンクプロテイン（HAPLN）の研究を長年している関係で、ヒアルロン酸の国際会議に時々参加しており、HA2003 （Cleveland）, HA2010（Kyoto）, HA2015 （Florence）そして今回が4回目である。
このたびのカンファレンスでは、初日にThomas Wight先生（シアトル、ベナロヤ研究所）のヒアルロン酸研究における国際的な貢献がお祝いされ、Rooster Award（HAの治療への応用に重要な貢献をした研究者に贈られる賞）の受賞記念講演がありISHASからの記念品がWight先生に授与されたそうである。動脈硬化病変に関わるヒアルロン酸とVersican（ヒアルロン酸のfriendと抄録に表記がある）の重要性を熱く語られたに違いない。残念なことに筆者は日本発の飛行機の大幅遅延により、拝聴する機会を逃してしまった。しかしながら、会議を通じてWight先生が度々鋭く本質的な質問をされていたことからまだまだ消えぬヒアルロン酸研究への情熱を感じた。
2日目は、Anthony Day 博士のKeynote lecture により開始された。ヒアルロン酸はGluNAcとGlcAの2糖の繰り返しからなる非常に単純な構造であるが、超高分子（メガDaまで）である。例外的には一部の細菌が発現しているものの、その発現は脊椎動物のhallmarkでもあり発現組織も広範で、その作用機序は結合タンパクやクロスリンクの仕方、分解されたサイズ、さらにレセプターの違いなどで多岐にわたる。このようなヒアルロン酸の特徴を包括しつつ、ヒアルロン酸結合タンパク質の構造学的解析からヒアルロン酸の作用機序、例えばどのようにヒアルロン酸のサイズの違いが感知されるかなど、に切り込む内容であった。セッション1に続く9つの素晴らしいセッションの詳細は下記のURLから閲覧できる。 https://ishas.org/previous-conferences/2019-ha-conference 本稿では、筆者のメモよりいくつかのトピックを掻い摘んで紹介したい。
第1セッションのPaul Nobel研究室（Ceders-Sinai Medical Center）からの発表では、胚性肺のsingle cell transcriptome実験の結果が紹介され、ヒアルロン酸の合成、分解、受容体など関連遺伝子の細胞型によるプロファイルの違いが注目された。
Day先生と第2セッションの座長を務められた板野直樹先生は、ヒアルロン酸を高発現し悪性度の高い乳がん細胞は巨大なヒアルロン酸をたくさん生合成するためにHASが高発現になることから、さらにその同化反応に必要な細胞内のヘキソサミン経路に焦点を当てて近年研究されている。化学療法等に抵抗性があるがん幹細胞の形質維持に、HASが重要であることに加えて、いろいろなタンパク質のO-GlcNAc化が亢進し寄与していると考えられ研究を進められていることを紹介された。ちなみに、板野先生が、弘前大学柿崎先生との共同研究で2003年にClevelandで発表されたHAS阻害剤の4-MUに関連する研究発表、即ちヒアルロン酸生合成を操作する研究手法も今回目立つと感じた。筆者はフラッシュトークでaggrecan （Acan）遺伝子のRosa26-CreERT2によるglobal KOの結果を紹介させていただいた。生後のaggrecan遺伝子の機能解析について有用なモデルである。また、僭越ながら9月末に金沢で開催されるProteoglycans 2019（渡辺秀人愛知医科大教授主催）の宣伝も行った。
第3セクションはヒアルロン酸のbiophysicsのセッションであった。この領域の若手の一人Ralf Richter博士（University of Leeds）はshear stressの高い血管内皮のヒアルロン酸受容体CD44とstressの低いリンパ管内皮の受容体LYVE-1にmechanical forceの与える影響の違いについて説明した。また、血管内皮のヒアルロン酸リッチなglycocalyxと密度の低いglycocalyxをヒアルロン酸の分子量や密度を変えてcover slip上につくり、CD44を結合させたCD44+ビーズを流しcell-matrix interactionをRICM（reflection interference contrast microscopy）などで検証した。ヒアルロン酸と結合分子との相互作用を定量的に研究するプラットフォームで有用だと感じた。ポスターセッションは毎日昼食後に設けられ、フラッシュトークのおかげもあって、若手中心に熱心な発表と質問でかなり盛況であった。
第4セッション HA in Cancer Biologyでは、LYVE-1で有名なDavid Jackson先生の発表が興味を引いた。リンパ行性の細胞のトラフィキングについてであるが、樹状細胞がリンパ管内へのmigrationには樹状細胞の周りのヒアルロン酸（100nmほどの厚み）のリンパ管内皮細胞上の二量体化したLYVE-1との結合が必要であることを示した。樹状細胞が管腔内に移行していくとき、transmigratory cup様構造を形成することを示した。ケモカインCCL21に惹起されたICAM-1などの細胞接着分子の関与も言及された。
第5セッションHA Metabolism and Assemblyでは、Alberto Passi研究室からHAS2のナチュラルアンチセンスの発表があった。HAS2ASはHAS2のExon2と相補的に始まるlong-non coding RNA （lnc RNA）で、HAS2の発現にクロマチンレベルで影響するなどの以前の発表に続き、今回はmicroRNAへの作用についてであった。HAS2-AS1をサイレンシングすると37遺伝子の発現が変化した。特定のmiRNAと結合する"sponge"として働くということが紹介された。また、van den Berg先生（Leiden University）は内皮細胞特異的タモキシフェン誘導型Has2 KOマウスにより、糸球体内皮細胞のglycocalyxが80%低下し、糸球体構造・機能への重要であることを示した。さらに経時的に観察すると糖尿病性腎症の進行した病態を再現するようになっていた。また、反対にヒト糖尿性腎症で糸球体内皮のヒアルロン酸のcalyx減少が観察された。糸球体病変で従来認識されていなかったヒアルロン酸が今後重要コンポーネントとして注目され得る。フラッシュトークでは、名古屋大学整形外科学の先生お二人が軟骨のヒアルロン酸代謝について発表された。日本では軟骨代謝でヒアルロン酸代謝の研究はよく聴くが、今回の会議では少なく感じた。
第6セッションは、HA signalingのセッションで、日本の留学生を多く受け入れてこられたKnudson先生（East Carolina University）のCD44 endocytosisのお話しなどがあった。
第7セッションは新規HA interactionのセッション:Yu Yamaguchi先生は、プロテオグリカン研究でも著名だが、HASを板野先生とほぼ同時にクローニングされたご経歴からヒアルロン酸研究でも有名である。今回はヒアルロン酸分解酵素のTMEM2の生理的機能について未発表データを加えてのご発表であった。いつも先生の研究はビジュアルにもきれいでかつ新しいもので常にリードされている点が印象的である。前回の学会に引き続き、ヒアルロン酸の分解系に注目したお話であった。皮膚などはヒアルロン酸の代謝（異化）が非常に早い事が知られていたにも関わらず、主要な分解酵素と考えられてきたHYALでは十分に説明できなかった部分の穴を埋めるようなTMEM2の発表であった。内在性TMEM2の生理活性は、conventionalにKOすると10.5日胚で3胚葉が正常にできず、基底膜も形成されない。そのため、adultのinducible KOもお示しされた。様々な組織でTMEM2の発現がありそうだが、リンパ節でこのⅡ型膜タンパク酵素が発現しており全身のヒアルロン酸の代謝に関わっているようである。BanquetでYamaguchi先生の方から我々のテーブルに来られ、脳でのヒアルロン酸代謝や我々の行なっているペリニューロナルネット機能について意見交換をさせていただくことができたのは非常に貴重な機会であった。Kwok博士（University of Leeds）の話も興味深かった。彼女は筆者と同じくPerineural net（PNN）の研究者で、脊髄損傷後ChaseABC処理によりコンドロイチン硫酸鎖を除去すると神経可塑性が回復することをかつて報告している。今回は4-MUをリード化合物として新しいヒアルロン酸合成阻害剤候補を探索し、その新規薬物の効果を示した。ヒアルロン酸がなくなるだけでなく、aggrecanなどプロテオグリカンもなくなり、さらに後肢の運動機能の回復もみられた。
第8セッションは免疫関係のセッションで、de la Motte先生（Cleveland Clinic）のHA35のお話やNagy先生（Stanford University） の4-MUの活性代謝物4-MGUのお話などがあった。
午前8時より午後6時過ぎまで、ランチを挟んで連日連夜口演やポスターセッションが続き活発な議論が行われたが、大会4日目の午後のポスターセッション後に、やっとエクスカーションを兼ねたディナーが郊外のCaldicot城で催された。バスに揺られて東に進むこと1時間、鎧を着た兵士と当時の衣装を着た女性に出迎えられて入場した。小雨が降っていたが、大きなテントの下で夜遅くまで、ゆっくりと食事をしながら参加者といろいろな談義を楽しんだ。
最終日の午前中、第9,10セッションがあり、慢性疾患や加齢に関する発表で締めくくられた。
筆者は、ロンドンへの移動のため、共同研究者や友人に挨拶を済ませてから少し早く切り上げ、今回の会議出席をきっかけに研究が面白く進展することへの期待を抱きながら会場を後にした。
次回は二年後の2021年に、米国オレゴン州ポートランドで開催されるとのことである。
（さらに写真を見たい方は、ISHAS websiteをご覧ください。）
