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デルマタン硫酸（DS）生合成酵素の欠損に基づく代表的な遺伝性疾患が筋拘縮型エーラス・ダンロス症候群（mcEDS）である。CHST14の病的バリアントによるデルマタン4-O-硫酸基転移酵素1（D4ST1）の欠損に基づくmcEDS-CHST14（MIM#601776）、DSEの病的バリアントによるデルマタン硫酸エピメラーゼ（DS-epi1）の欠損に基づくmcEDS-DSE（MIM#615539）に分類・命名され、EDSの病型として確立している(1-3)。
mcEDS-CHST14は2009〜2010年にかけて、稀な先天性多発関節拘縮症「adducted thumb-clubfoot syndrome」(4)、特殊なEDS病型「Kosho型」(5)、および後側彎型EDSの亜型(6)として報告された。2001年、著者はKosho型EDSの1例目に出会った。先天性多発関節拘縮、顔貌上の特徴、進行性の皮膚弛緩・脆弱性および関節弛緩・易脱臼性・変形、反復性巨大皮下血腫、運動発達遅滞など多彩な症状を有していた。2003年、同様の症状を呈する2例目に出会い、新規疾患と直感し論文報告した(7)。2例目の両親、2007年に出会った3例目の両親がどちらも血族結婚であったことから、ゲノム医学的アプローチによる原因遺伝子探索が始まった。SNPアレイを用いたホモ接合体マッピングおよび近傍のマイクロサテライトマーカーを用いたハプロタイプにより責任領域を限局し、2008年にCHST14が原因遺伝子であることを突き止めた。患者ではD4ST1活性が消失し、患者皮膚線維芽細胞中のDSが消失、コンドロイチン硫酸（CS）に置換し、DS含有の代表的プロテオグリカンであるデコリンのグリコサミノグリカン（GAG）鎖が健康人ではほぼDSのところ全てCSに置換していることが示された。さらに、患者皮膚ではコラーゲン細線維が密に束ねられていないことが示された。デコリンはコラーゲン細線維を密に束ねるのに重要な役割を果たしていることから、DSの生合成異常に基づく本疾患とコラーゲン代謝異常と位置付けられるEDSとがつながった(5)。新たに5人の日本人患者を見出し、本疾患が先天異常関連症状（先天性多発関節拘縮、顔貌上の特徴、内臓・眼などの先天異常）、進行性結合組織脆弱性関連症状（皮膚過伸展性・脆弱性・易出血性、関節可動性亢進・易脱臼性・変形（足、脊椎）、巨大皮下血腫など）を特徴とする臨床的にも独立した疾患であることを明らかにした(8-10)。最近発表した国際共同調査の報告では、48家族66人を見出し、顔貌が人種を越えて共通していること（図 1A）、6歳までに約半数が脱臼、皮下血腫を生じることを示した（図 1B）(11)。また、患者尿中にDSが検出されないことを見出し、本疾患が全身性のDS欠乏状態であること、診断・治療効果判定につながる非侵襲的マーカーとなりうることが示された(12)。GAG鎖を可視化するcupromeronic blue（CB）染色を用いた皮膚の電顕観察から、正常ではコラーゲン細線維のGAG鎖は巻きついているが、患者ではコラーゲン細線維から直線的に伸びていることが証明され、コラーゲンネットワークが破綻することが明らかにされた（図 2A、B）(13)。
図 1. 国際共同調査で明らかになったCHST14の病的バリアントに基づく筋拘縮型エーラス・ダンロス症候群の臨床像(11)
A．顔認証技術を応用したFace2Gene（https://www.face2gene.com）アプリケーションにより構築した標準顔貌。B．脱臼（左）および巨大皮下血腫（右）の累積罹患率。
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図 2. CHST14の病的バリアントに基づく筋拘縮型エーラス・ダンロス症候群における皮膚コラーゲンネットワーク破綻(13)
A．cupromeronic blue染色を用いた皮膚の電顕観察所見（C1-aは正常コントロールにおける皮膚コラーゲン細線維の横断面、P1、P2-a、P3は患者における皮膚コラーゲン細線維の横断面を示す。C1-bは正常コントロールにおける皮膚コラーゲン細線維の縦断面、P2-bは患者における皮膚コラーゲン細線維の縦断面を示す）。B．皮膚コラーゲンネットワークの模式図（a、cは正常コントロール、b、dは患者）。
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mcEDS-DSEは2013年に1例目が見出され(14)、現在までに14例が報告されている(15)。臨床像は概ねmcEDS-CHST14と類似しているが、関節症状（反復性・慢性脱臼、可動性亢進）、皮膚症状（過伸展性、易出血性、脆弱性、萎縮性瘢痕）、便秘、筋緊張低下、運動発達遅滞の頻度は有意に低かった(15)。最近著者ら国内研究チームは、皮膚線維芽細胞中にDSが微量に検出され、CB染色を用いた皮膚の電顕観察で正常部位とmcEDS-CHST14患者と同様な特徴を示す部位が混在する1例を報告した(15)。2病型の臨床像の違いの原因として、DSEがコードするDS-epi1の活性が残存している可能性、マイナーホモログであるDS-epi2が機能している可能性が示唆されている(15,16)。
著者は、患者と専門家が協働してEDSの診療・研究・普及に取り組むThe EDS Society（https://www.ehlers-danlos.com）の一員として、mcEDSの診断基準（表 1）(1)、健康管理指針（表 2）(2,17)を策定した。国内には臨床的・基礎的研究を担う充実したチームが形成されており、今後も新たな臨床的・基礎的エビデンスを発信していきたい。
表 1. 筋拘縮型エーラス・ダンロス症候群（musculocontractural Ehlers-Danlos syndrome；mcEDS）の診断基準(1)
| 大基準 |
1. 先天性多発関節拘縮：特に母指の内転・屈曲拘縮および/または内反足
2. 頭蓋顔面の特徴：出生時または乳児早期に明らか
3. 特徴的皮膚所見：過伸展性、易出血性、萎縮性瘢痕を伴う脆弱性、手掌の過剰な皺
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小基準 |
1. 反復性/慢性脱臼
2. 胸郭変形（平坦、漏斗胸）
3. 脊椎変形（側彎、後側彎）
4. 独特な手指の形態（先細り、細長い、円筒状）
5. 進行性足変形（外反足、扁平足、凹足）
6. 巨大皮下血腫
7. 慢性便秘
8. 結腸憩室
9. 気胸/血気胸
10. 腎結石/膀胱結石
11. 水腎症
12. 男児の停留精巣
13. 斜視
14. 屈折異常（近視、乱視）
15. 緑内障/眼圧上昇
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mcEDSを示唆する
最小診断基準 |
・出生時または乳児早期：先天性多発関節拘縮および頭蓋顔面の特徴
・思春期から成人期：先天性多発関節拘縮および特徴的皮膚所見
最終診断には分子遺伝学的検査で以下が検出されることが必須
・両アリル性のCHST14変異
・両アリル性のDSE変異
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表2．筋拘縮型エーラス・ダンロス症候群（musculocontractural Ehlers-Danlos syndrome；mcEDS）の健康管理指針(2,17)
| 診断後のスクリーニング |
1. 先天性合併症の精査（先天性心疾患、眼・腎臓などの先天異常、先天難聴） |
乳児期から小児期 |
1. 内反足に対する整形外科治療
2. 運動発達遅滞に対する理学療法
3. 便秘に対する緩下剤・浣腸
4. 男児の停留精巣に対する固定手術
5. 眼科、耳鼻科、泌尿器科、心臓血管合併症の定期検診
6. 独歩後、皮膚裂傷、関節脱臼、巨大皮下血腫に注意（進行性足変形、転倒によるリスク）
7. 巨大皮下血腫を反復する場合、外傷直後のデスモプレシン点鼻、重症例にはコンファクトF
8. 圧への過敏性があれば、手首式の血圧計を使用
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思春期から成人期 |
1. 脊椎変形に対する評価・治療
2. 緊急性のある合併症への対応（巨大皮下血腫、憩室穿孔など）
3. 心理社会的支援
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古庄 知己（信州大学医学部遺伝医学教室、信州大学医学部附属病院遺伝子医療研究センター、
信州大学医学部クリニカル・シークエンス学講座、信州大学基盤研究支援センター）
| References |
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2023年10月12日
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