GlycoWord / Evolution-ES-A01

哺乳動物の乳は、主要糖質としてのラクトースの以外に通常糖質の20%以下の割合で、ミルクオリゴ糖といわれるラクトース単位を還元末端側に有する多種類のオリゴ糖群を含んでいる。一方で、例外的に単孔類や有袋類、また真獣類でもクマの乳は、ラクトースよりもミルクオリゴ糖を多く含む。ミルクオリゴ糖の化学構造には種間差が見いだされる。例えば、ヒトミルクオリゴ糖には、ラクト-N-テトラオース（LNT）, ラクト-N-ネオテトラオース（LNnT）, ラクト-N-ヘキサオース（LNH）, ラクト-N-ネオヘキサオース（LNnH）などの１２系列のコア骨格に対して、ルイスa,b,xやα2-3/2-6N-アセチルノイラミン酸が付加することによって100種類もの糖鎖のバリエーションがある。カモノハシ（単孔類）のミルクオリゴ糖は、LNnTまたはLNnH骨格にルイスxやルイスyが付加した化学構造をしている。タマーワラビー（有袋類）の主要系列ミルクオリゴ糖は、ラクトース骨格に１～５残基のGal(β1-3)残基が付加した化学構造をしている。一方、クマのミルクオリゴ糖は、LNnTやLNnH骨格にルイスx, ABH抗原またはα-Galエピトープが付加した構造をしている。これまでに集められたミルクオリゴ糖の構造情報から、ミルクオリゴ糖に関して言えば、単孔類は真獣類に近く、有袋類は隔たっていると言うことができる。

ヒトなどの真獣類では、乳仔が授乳した後に主要糖質ラクトースは、乳仔小腸上皮微絨毛にあるラクターゼの作用でグルコースとガラクトースに分解されてから能動輸送によって上皮細胞内に入り、乳仔の栄養源として利用される。タマーワラビーの乳仔小腸には、ラクターゼ活性は検出されない。一方、ヒトなどでは、大部分のミルクオリゴ糖は乳仔によって消化吸収されないが、大腸上皮において病原性細菌やウィルスが付着するのを阻止する感染防御因子として機能することが示唆されている。単孔類や有袋類の乳仔は、豊富に存在するミルクオリゴ糖を小腸上皮でピノサイトーシスかエンドサイトーシスによって吸収し、リソソーム内のグリコシダーゼで分解してから栄養源として利用している一方で、ミルクオリゴ糖は乳仔への感染防御因子としても機能していることが予想される。

筆者は上に基づき、以下のようなラクトースとミルクオリゴ糖の進化仮説を提唱する。哺乳類の共通祖先の乳様分泌物は、脂質やタンパク質を含む一方でα-LAが発現していなかったために、ラクトースもミルクオリゴ糖も含んでいなかった。α-LAの発現が開始されるようになった際、乳腺でのその発現量が少なかったために、生合成されたラクトースに対して糖転移酵素が強く作用し、乳または乳様分泌物中でラクトースよりもミルクオリゴ糖の方が圧倒的に存在量が多かった。そこでは、ミルクオリゴ糖は他の成分とともに乳仔に対する感染防御機能を果たしていた。単孔類や有袋類では、乳腺においてα-LAの発現量とともに糖転移酵素の発現量が増加し、乳中でのミルクオリゴ糖濃度が上昇した結果、それは感染防御因子とともに乳仔への栄養源としての機能も果たすようになった。真獣類では、乳腺α-LA発現量のさらなる増加によって、乳中でラクトースの存在量がミルクオリゴ糖よりも多くなった。そこでは、栄養源としてのラクトースと感染防御因子としてのミルクオリゴ糖への機能分化が起こった。また、真獣類乳仔において小腸上皮ラクターゼ活性が獲得され、ラクトースの効率的消化吸収機構が確立された。