 |
プロテオグリカンは糖側鎖としてグリコサミノグリカン（GAG）を有し、細胞表面や細胞外マトリックスにおいて、シグナル伝達の調節や細胞外基質の構築を担っている (1)。プロテオグリカンを構成するGAGにはコンドロイチン硫酸（CS）、デルマタン硫酸（DS）、ヘパラン硫酸（HS）、ケラタン硫酸が含まれる。これらCS/DS/HSの生合成機構、ノックアウトマウスを用いた解析と遺伝性疾患については、本シリーズの他の項を参照されたい。ケラタン硫酸を除くCS/DS/HSは共通の橋渡し領域四糖、グルクロン酸-ガラクトース-ガラクトース-キシロース-O-（GlcA-Gal-Gal-Xyl-O-）を介してコアタンパク質のセリン残基に共有結合している。この共通の橋渡し四糖の合成に関わる糖転移酵素をコードする遺伝子の変異により、骨や皮膚・心臓の形成不全を示す遺伝性疾患「プロテオグリカンリンカー病」が発症する（表 1）(2-4)。本疾患は、理化学研究所の池川志郎博士によって名づけられ、CS/DS/HSの生合成異常に起因するため症状も多岐にわたる (5)。
キシロース転移酵素-1（XYLT1）の変異により、低身長、重篤な生後発達遅延、眼の突出を伴う平らな顔、大関節の脱臼、関節弛緩症を主症状とする2型デビュクオア骨異形成症を発症する (6-10)。一方、XYLT2の変異により、網膜剥離、弱視、眼振、聴覚障害、心臓の中隔欠損、骨の脆弱性、学習困難などの症状を示す脊椎・眼症候群が発症する (11-13)。XYLT1またはXYLT2の変異による患者間では臨床症状が異なることから、両酵素は発現する部位や時期、Xylを付加するプロテオグリカンのコアタンパク質の種類に違いがあると考えられる。
ガラクトース転移酵素-I（GalT-I）をコードするB4GALT7の変異によって、1型の脊椎異形成型エーラス・ダンロス症候群（EDS）が引き起こされる (14-19)。本疾患は、早老様顔貌、頭蓋顔面異形成、関節の過伸展、弛緩した皮膚、全身性骨粗鬆症、低身長症、低緊張性筋肉、創傷治癒の遅延、橈骨尺骨の骨性癒合、脊柱側彎症、重度の遠視などの様々な臨床症状を示す。
GalT-IIをコードするB3GALT6の変異によって、2型の脊椎異形成型EDSまたは関節弛緩を伴う脊椎骨端骨幹端異形成症1型（SEMD-JL1）が引き起こされる (5, 20-22)。SEMD-JL1は、関節弛緩、脊柱後側彎、内反足、股関節の脱臼、肘拘縮、扁平椎、口蓋裂を伴う小下顎骨、突出した眼、長い上唇などの顔面異形性を特徴とする骨系統疾患である。SEMD-JL1に関連する変異をもつB3GALT6の組換えタンパク質はGal転移酵素活性が顕著に低下する (5)。さらに、健常人由来の細胞と比較して、SEMD-JL1患者由来のリンパ芽球細胞ではHSが顕著に低下するが、CS/DSは差がなかった (5)。一方、脊椎異形成型EDS患者由来の線維芽細胞細胞では、CS/DSおよびHSの量が低下している (20)。B3GALT6遺伝子の変異部位の違いがB3GALT6の酵素活性に異なる影響を与えるため、合成されるCS/DS/HSの量や長さに多様性を生じ、脊椎異形成型EDSおよびSEMD-JL1の患者間で異なった症状が現れると考えられる。
グルクロン酸転移酵素-I（GlcAT-I）をコードするB3GAT3の変異によって、先天性心疾患を伴うあるいは伴わない多発性関節脱臼症・低身長・頭蓋顔面異骨症を発症する (23-28)。本疾患の臨床的特徴は、心臓の二尖大動脈弁、肘関節の脱臼、脊柱側彎症、低身長、重篤な骨粗鬆症、筋緊張低下、関節弛緩および拘縮、皮膚弛緩症、近視、緑内障、頭蓋縫合早期癒合、橈骨尺骨あるいは橈骨上腕骨の癒合、顔面中心部の形成不全など多岐にわたる。B3GAT3に変異を有する全ての患者がこれらの症状を呈する訳でなく、B3GAT3の変異部位の違いによって、恐らくCS/DS/HSの合成量に違いが生じ、結果として現れる症状が異なるため疾患名も異なるのであろう。患者由来の細胞では、GlcAT-I活性が有意に低下し、CS/DS/HS鎖の合成量が低下している (23, 25, 26)。
Xyl 2-O-リン酸化酵素（XYLK）をコードするFAM20Bの変異により、デビュクオア骨異形成症と似た致死性の短肢異形成症を発症する (29)。本疾患の特徴は、顔面中心部の異形成、呼吸不全を伴う胸部の異形成、四肢の中間肢節の短縮を伴う重度の低身長、大関節の多発脱臼、軸前性の指形成不全と合指症などである。
表 1. GAGの橋渡し領域四糖の欠損によるプロテオグリカンリンカー病
| 遺伝子 | 酵素 | 染色体 | MIM*ナンバー | 遺伝病名 |
| XYLT1 | XylT
| 16p12.3 | 615777
608124
| 2型デビュクオア骨異形成症; 低身長症候群 |
| XYLT2 | XylT | 17q21.33 | 605822
608125
| 脊椎・眼症候群 |
| B4GALT7 | GalT-I | 5q35.3 | 130070
604327
| 1型脊椎異形成型エーラス・ダンロス症候群; 1型早老症型エーラス・ダンロス症候群; 低身長と四肢形成異常を伴うエーラス・ダンロス症候群; レユニオン島型ラーセン症候群 |
| B3GALT6 | GalT-II | 1p36.33 | 271640
609465
615349
615291
| 2型脊椎異形成型エーラス・ダンロス症候群; 2型早老症型エーラス・ダンロス症候群; 1型関節弛緩を伴う脊椎骨端骨幹端異形成症; アル-ガザリ症候群 |
| B3GAT3 | GlcAT-I | 11q12.3 | 245600
606374
| 先天性心疾患を伴うあるいは伴わない多発性関節脱臼症・低身長・頭蓋顔面異骨症; B3GAT3型ラーセン様症候群; 関節脱臼と心形成不全, 頭蓋縫合早期癒合症と骨の脆弱性または皮膚弛緩と骨の脆弱性を伴うB3GAT3-関連疾患 |
| FAM20B | Xyl-kinase | 1q25.2 | 611063
| デビュクオア骨異形成症と似た致死性の短肢異形成症 |
* MIM, Mendelian inheritance in man（ヒトの遺伝子と遺伝病に関するカタログ）
表 2. プロテオグリカンリンカー病に関する参考文献
|
遺伝子 |
原著論文
|
| XYLT1 |
(6) Bui C, Huber C, Tuysuz B, Alanay Y, Bole-Feysot C, Leroy JG, Mortier G, Nitschke P, Munnich A, Cormier-Daire V: XYLT1 mutations in Desbuquois dysplasia type 2. Am. J. Hum. Genet. 94, 405-414, 2014
(7) Schreml J, Durmaz B, Cogulu O, Keupp K, Beleggia F, Pohl E, Milz E, Coker M, Ucar SK, Nürnberg G, Nürnberg P, Kuhn J, Ozkinay F: The missing "link": an autosomal recessive short stature syndrome caused by a hypofunctional XYLT1 mutation. Hum. Genet. 133, 29-39, 2014
(8) Silveira C, Leal GF, Cavalcanti DP: Desbuquois dysplasia type II in a patient with a homozygous mutation in XYLT1 and new unusual findings. Am. J. Med. Genet. A 170, 3043-3047, 2016
(9) Al-Jezawi NK, Ali BR, Al-Gazali L: Endoplasmic reticulum retention of xylosyltransferase 1 (XYLT1) mutants underlying Desbuquois dysplasia type II. Am. J. Med. Genet. A 173, 1773-1781, 2017
(10) Guo L, Elcioglu NH, Iida A, Demirkol YK, Aras S, Matsumoto N, Nishimura G, Miyake N, Ikegawa S: Novel and recurrent XYLT1 mutations in two Turkish families with Desbuquois dysplasia, type 2. J. Hum. Genet. 62, 447-451, 2017 |
| XYLT2 |
(11) Munns CF, Fahiminiya S, Poudel N, Munteanu MC, Majewski J, Sillence DO, Metcalf JP, Biggin A, Glorieux F, Fassier F, Rauch F, Hinsdale ME: Homozygosity for frameshift mutations in XYLT2 result in a spondylo-ocular syndrome with bone fragility, cataracts, and hearing defects. Am. J. Hum. Genet. 96, 971-978, 2015
(12) Taylan F, Yavaş Abalı Z, Jäntti N, Güneş N, Darendeliler F, Baş F, Poyrazoğlu Ş, Tamçelik N, Tüysüz B, Mäkitie O: Two novel mutations in XYLT2 cause spondyloocular syndrome. Am. J. Med. Genet. A. 173, 3195-3200, 2017
(13) Umair M, Eckstein G, Rudolph G, Strom T, Graf E, Hendig D, Hoover J, Alanay J, Meitinger T, Schmidt H, Ahmad W: Homozygous XYLT2 variants as a cause of spondyloocular syndrome. Clin. Genet. 93, 913-918, 2017
|
| B4GALT7 |
(14) Okajima T, Yoshida K, Kondo T, Furukawa K: Human homolog of Caenorhabditis elegans sqv-3 gene is galactosyltransferase I involved in the biosynthesis of the glycosaminoglycan-protein linkage region of proteoglycans. J. Biol. Chem. 274, 22915-22918, 1999
(15) Almeida R, Levery SB, Mandel U, Kresse H, Schwientek T, Bennett EP, Clausen H: Cloning and expression of a proteoglycan UDP-galactose:beta-xylose beta1,4-galactosyltransferase I. A seventh member of the human beta4-galactosyltransferase gene family. J. Biol. Chem. 274, 26165-26171, 1999
(16) Guo MH, Stoler J, Lui J, Nilsson O, Bianchi DW, Hirschhorn JN, Dauber A: Redefining the progeroid form of Ehlers-Danlos syndrome: report of the fourth patient with B4GALT7 deficiency and review of the literature. Am. J. Med. Genet. A. 161A, 2519-2527, 2013
(17) Götte M, Spillmann D, Yip GW, Versteeg E, Echtermeyer FG, van Kuppevelt TH, Kiesel L: Changes in heparan sulfate are associated with delayed wound repair, altered cell migration, adhesion and contractility in the galactosyltransferase I (beta4GalT-7) deficient form of Ehlers-Danlos syndrome. Hum. Mol. Genet. 17, 996-1009, 2008
(18) Salter CG, Davies JH, Moon RJ, Fairhurst J, Bunyan D; DDD Study; Foulds N: Further defining the phenotypic spectrum of B4GALT7 mutations. Am. J. Med. Genet. A 170, 1556-1563, 2016
(19) Arunrut T, Sabbadini M, Jain M, Machol K, Scaglia F, Slavotinek A: Corneal clouding, cataract, and colobomas with a novel missense mutation in B4GALT7-a review of eye anomalies in the linkeropathy syndromes. Am. J. Med. Genet. A 170, 2711-2718, 2016
|
| B3GALT6
|
(5) Nakajima M, Mizumoto S, Miyake N, Kogawa R, Iida A, Ito H, Kitoh H, Hirayama A, Mitsubuchi H, Miyazaki O, Kosaki R, Horikawa R, Lai A, Mendoza-Londono R, Dupuis L, Chitayat D, Howard A, Leal GF, Cavalcanti D, Tsurusaki Y, Saitsu H, Watanabe S, Lausch E, Unger S, Bonafé L, Ohashi H, Superti-Furga A, Matsumoto N, Sugahara K, Nishimura G, Ikegawa S: Mutations in B3GALT6, which encodes a glycosaminoglycan linker region enzyme, cause a spectrum of skeletal and connective tissue disorders. Am. J. Hum. Genet. 92, 927-934, 2013
(20) Malfait F, Kariminejad A, Van Damme T, Gauche C, Syx D, Merhi-Soussi F, Gulberti S, Symoens S, Vanhauwaert S, Willaert A, Bozorgmehr B, Kariminejad MH, Ebrahimiadib N, Hausser I, Huysseune A, Fournel-Gigleux S, De Paepe A: Defective initiation of glycosaminoglycan synthesis due to B3GALT6 mutations causes a pleiotropic Ehlers-Danlos-syndrome-like connective tissue disorder. Am. J. Hum. Genet. 92, 935-945, 2013
(21) Vorster AA, Beighton P, Ramesar RS: Spondyloepimetaphyseal dysplasia with joint laxity (Beighton type); mutation analysis in eight affected South African families. Clin. Genet. 87, 492-495, 2015
(22) Alazami AM, Al-Qattan SM, Faqeih E, Alhashem A, Alshammari M, Alzahrani F, Al-Dosari MS, Patel N, Alsagheir A, Binabbas B, Alzaidan H, Alsiddiky A, Alharbi N, Alfadhel M, Kentab A, Daza RM, Kircher M, Shendure J, Hashem M, Alshahrani S, Rahbeeni Z, Khalifa O, Shaheen R, Alkuraya FS: Expanding the clinical and genetic heterogeneity of hereditary disorders of connective tissue. Hum. Genet. 135, 525-540, 2016 |
| B3GAT3 |
(23) Baasanjav S, Al-Gazali L, Hashiguchi T, Mizumoto S, Fischer B, Horn D, Seelow D, Ali BR, Aziz SA, Langer R, Saleh AA, Becker C, Nürnberg G, Cantagrel V, Gleeson JG, Gomez D, Michel JB, Stricker S, Lindner TH, Nürnberg P, Sugahara K, Mundlos S, Hoffmann K: Faulty initiation of proteoglycan synthesis causes cardiac and joint defects. Am. J. Hum. Genet. 89, 15-27, 2011
(24) von Oettingen JE, Tan WH, Dauber A: Skeletal dysplasia, global developmental delay, and multiple congenital anomalies in a 5-year-old boy-report of the second family with B3GAT3 mutation and expansion of the phenotype. Am. J. Med. Genet. A 164A, 1580-1586, 2014
(25) Budde BS, Mizumoto S, Kogawa R, Becker C, Altmüller J, Thiele H, Rüschendorf F, Toliat MR, Kaleschke G, Hämmerle JM, Höhne W, Sugahara K, Nürnberg P, Kennerknecht I: Skeletal dysplasia in a consanguineous clan from the island of Nias/Indonesia is caused by a novel mutation in B3GAT3. Hum. Genet. 134, 691-704, 2015
(26) Job F, Mizumoto S, Smith L, Couser N, Brazil A, Saal H, Patterson M, Gibson MI, Soden S, Miller N, Thiffault I, Saunders C, Yamada S, Hoffmann K, Sugahara K, Farrow E: Functional validation of novel compound heterozygous variants in B3GAT3 resulting in severe osteopenia and fractures: expanding the disease phenotype. BMC Med. Genet. 17, 86, 2016
(27) Jones KL, Schwarze U, Adam MP, Byers PH, Mefford HC: A homozygous B3GAT3 mutation causes a severe syndrome with multiple fractures, expanding the phenotype of linkeropathy syndromes. Am. J. Med. Genet. A 167A, 2691-2696, 2015
(28) Yauy K, Tran Mau-Them F, Willems M, Coubes C, Blanchet P, Herlin C, Taleb Arrada I, Sanchez E, Faure JM, Le Gac MP, Prodhomme O, Boland A, Meyer V, Rivière JB, Duffourd Y, Deleuze JF, Guignard T, Captier G, Barat-Houari M, Genevieve D: B3GAT3-related disorder with craniosynostosis and bone fragility due to a unique mutation. Genet. Med. 20, 269-274, 2018
|
| FAM20B |
(29) Kuroda Y, Murakami H, Enomoto Y, Tsurusaki Y, Takahashi K, Mitsuzuka K, Ishimoto H, Nishimura G, Kurosawa K: A novel gene (FAM20B encoding glycosaminoglycan xylosylkinase) for neonatal short limb dysplasia resembling Desbuquois dysplasia. Clin. Genet. 95, 713-717, 2019
|
水本 秀二（名城大学薬学部病態生化学研究室）
| References |
| (1) |
Kjellén L, Lindahl U: Proteoglycans: structures and interactions. Annu. Rev. Biochem.60, 443-475, 1991 |
| (2) |
Mizumoto S: Defects in biosynthesis of glycosaminoglycans cause hereditary bone, skin, heart, immune, and neurological disorders. Trend. Glycosci. Glycotechnol.30, E67-E89, 2018 |
| (3) |
Mizumoto S, Yamada S: Congenital disorders caused by defects in anabolism of glycosaminoglycans. Trend. Glycosci. Glycotechnol.32, E45-E51, 2020 |
| (4) |
Mizumoto S, Yamada S: Congenital disorders of deficiency in glycosaminoglycan biosynthesis. Front. Genet. 12, 717535, 2021 |
| (5) |
Nakajima M, Mizumoto S, Miyake N, Kogawa R, Iida A, Ito H, Kitoh H, Hirayama A, Mitsubuchi H, Miyazaki O, Kosaki R, Horikawa R, Lai A, Mendoza-Londono R, Dupuis L, Chitayat D, Howard A, Leal GF, Cavalcanti D, Tsurusaki Y, Saitsu H, Watanabe S, Lausch E, Unger S, Bonafé L, Ohashi H, Superti-Furga A, Matsumoto N, Sugahara K, Nishimura G, Ikegawa S: Mutations in B3GALT6, which encodes a glycosaminoglycan linker region enzyme, cause a spectrum of skeletal and connective tissue disorders. Am. J. Hum. Genet. 92, 927-934, 2013 |
2025年 7月17日
|
|---|
