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ヘパラン硫酸（HS）は、N-アセチルグルコサミン（GlcNAc）とグルクロン酸の二糖単位が100〜200回程度繰り返し重合した直鎖状の多糖である。HSは特定のコアタンパク質上のセリン残基に共有結合したプロテオグリカンとして、細胞表面や細胞外マトリックスに存在し、様々なモルフォゲンや増殖因子との相互作用を介してシグナル伝達の調節を担っている (1)。HSの生合成に関わる酵素については、本シリーズ“ヘパラン硫酸/ヘパリンの生合成機構”の項参照。これらの酵素をコードする糖転移酵素や硫酸基転移酵素の変異によって、神経異常、免疫異常、骨格異常症を発症する（表 1）(2)。
HSの繰り返し二糖骨格の合成を担うHSポリメラーゼをコードするEXT1またはEXT2のヘテロ接合変異によって、多発性骨軟骨腫（以前は多発性外骨腫と呼ばれていた）が発症する (3-5)。多発性骨軟骨腫は常染色体優性遺伝病で、大腿骨などの長管骨の骨端成長部に発生する良性の骨軟骨腫を特徴とし、低身長、前腕や下腿の彎曲変形、早期の変形性関節症などを示す。EXT1またはEXT2に変異をもつ日本人の患者も100症例以上報告されている (6)。
EXT2の複合ホモ接合変異（p.Met87Arg; p.Arg95Cys）によって、多発性骨軟骨腫は発症せず、てんかん発作・脊椎後側彎・大頭症候群が発症する (7)。本疾患は、てんかん発作、知的障害、低緊張性筋肉、脊椎後側彎、大頭症、両目隔離、腎機能障害などの特徴を示す。
EXTL3のホモ接合変異により、神経発達異常を伴う免疫・骨格異常症を発症する (8-10)。本疾患の特徴は、T細胞の欠損による重篤な免疫不全、重篤な扁平椎骨、脊椎後側彎症、短指症、手足の短く太い中手骨と指骨、早期の頭蓋骨癒合症、神経系異常（知的障害、全身性てんかん発作、後弓反張、反射亢進）、成長遅延、眼振、低緊張性筋肉、知的障害である。健常人と比較して患者由来の細胞・尿・血清中のHSの量は低下している。さらに、患者由来のiPS細胞はT細胞の分化異常を示す。また、組換え型の変異EXTL3（P381L）はGlcNAc転移酵素活性が顕著に低下する。
N-脱アセチル化 / N-硫酸基転移酵素-1（NDST1）のN-硫酸基転移酵素をコードする領域のホモ接合変異によって、知的障害・てんかん・低緊張性筋肉・生後の成長遅延などの症状を発症する (11)。さらに、NDST1の複合ヘテロ接合変異（p.Ala372Ser/p.Ala736Val）を有する患者では、てんかん発作、脳神経麻痺、運動失調、成長遅延、低身長、乳児期の重篤な呼吸障害、口蓋垂裂および長い鼻などの特徴的顔貌を示す (12)。
HS 2-O-硫酸基転移酵素-1（HS2ST1）の複合ヘテロ接合変異によって、腎形成不全を伴うまたは伴わない神経顔面骨格症候群が発症する (13)。本疾患は、手足の短指症、屈曲拘縮、脳梁無形成症または低形成、知的障害、片側または両側の腎臓の形成不全、発達遅延、眼瞼の亀裂、広い鼻先と口といった顔面異形症を特徴とする。
HS 6-O-硫酸基転移酵素-1（HS6ST1）のホモあるいはヘテロ接合変異によって、性腺刺激ホルモン放出ホルモンの分泌や作用の障害による男性不妊症で、嗅覚異常を伴うあるいは伴わない特発性低ゴナドトロピン性性腺機能低下症が発症する (14)。
表 1. HSの生合成を担う酵素の変異による遺伝病
| 遺伝子 | 酵素 | 染色体 | MIM*ナンバー | 遺伝病名 |
| EXT1 | GlcNAcT/
GlcAT
| 8q24.11 | 133700
215300
608177
| 1型多発性外骨腫; 多発性骨軟骨腫;軟骨肉腫 |
| EXT2 | GlcNAcT/
GlcAT | 11p11.2 | 133701
616682
608210
| 2型多発性外骨腫; 多発性骨軟骨腫; てんかん発作・脊椎後側彎・大頭症候群 |
| EXTL3 | GlcNAcT | 8p21.1 | 617425
605744
| 神経発達異常を伴う免疫・骨格異常症; 神経・免疫・骨格異常症候群; 免疫不全を伴う脊椎骨端骨幹端異形成症 |
| NDST1 | NDST1 | 5q33.1 | 616116
600853
| 常染色体劣性知的障害 (46型) |
| HS2ST1 | HS2ST1 | 1p22.3 | 604844
619194
| 腎形成不全を伴うまたは伴わない神経顔面骨格症候群 |
| HS6ST1 | HS6ST1 | 2q14.3 | 614880
604846
| 嗅覚異常を伴うまたは伴わない特発性低ゴナドトロピン性性腺機能低下症 (15型) |
* MIM, Mendelian inheritance in man（ヒトの遺伝子と遺伝病に関するカタログ）
水本 秀二（名城大学薬学部病態生化学研究室）
| References |
| (1) |
Bishop JR, Schuksz M, Esko JD: Heparan sulphateproteoglycans fine-tune mammalian physiology. Nature 446,1030-1037, 2007 |
| (2) |
Mizumoto S, and Yamada S: Congenital disorders ofdeficiency in glycosaminoglycan biosynthesis. Front. Genet. 12,717535, 2021 |
| (3) |
Hennekam RCM: Hereditary multiple exostoses. J.Med. Genet. 28, 262-266, 1991 |
| (4) |
Ahn J, Lüdecke HJ, Lindow S, Horton WA, Lee B,Wagner MJ, Horsthemke B, Wells DE: Cloning of the putative tumour suppressorgene for hereditary multiple exostoses (EXT1). Nat. Genet. 11,137-143, 1995 |
| (5) |
Stickens D, Clines G, Burbee D, Ramos P, Thomas S,Hogue D, Hecht JT, Lovett M, Evans GA: The EXT2 multiple exostoses genedefines a family of putative tumour suppressor genes. Nat. Genet. 14,25-32, 1996 |
| (6) |
Ishimaru D, Gotoh M, Takayama S, Kosaki R,Matsumoto Y, Narimatsu H, Sato T, Kimata K, Akiyama H, Shimizu K, Matsumoto K: Large-scalemutational analysis in the EXT1 and EXT2 genes for Japanesepatients with multiple osteochondromas. BMC Genet. 17, 52, 2016 |
| (7) |
Farhan SM, Wang J, Robinson JF, Prasad AN, RuparCA, Siu VM, FORGE Canada Consortium, Hegele RA: Old gene, new phenotype:mutations in heparan sulfate synthesis enzyme, EXT2 leads to seizure anddevelopmental disorder, no exostoses. J. Med. Genet. 52, 666-675,2015 |
| (8) |
Guo L, Elcioglu NH, Mizumoto S, Wang Z, Noyan B,Albayrak HM, Yamada S, Matsumoto N, Miyake N, Nishimura G, Ikegawa S: Identificationof biallelic EXTL3 mutations in a novel type of spondylo-epi-metaphysealdysplasia. J. Hum. Genet. 62, 797-801, 2017 |
| (9) |
Oud MM, Tuijnenburg P, Hempel M, van Vlies N, RenZ, Ferdinandusse S, Jansen MH, Santer R, Johannsen J, Bacchelli C, Alders M, LiR, Davies R, Dupuis L, Cale CM, Wanders RJA, Pals ST, Ocaka L, James C, MüllerI, Lehmberg K, Strom T, Engels H, Williams HJ, Beales P, Roepman R, Dias P,Brunner HG, Cobben JM, Hall C, Hartley T, Le Quesne Stabej P, Mendoza-LondonoR, Davies EG, de Sousa SB, Lessel D, Arts HH, Kuijpers TW: Mutations in EXTL3cause neuro-immuno-skeletal dysplasia syndrome. Am. J. Hum. Genet. 100,281-296, 2017 |
| (10) |
Volpi S, Yamazaki Y, Brauer PM, van Rooijen E,Hayashida A, Slavotinek A, Sun Kuehn H, Di Rocco M, Rivolta C, Bortolomai I, DuL, Felgentreff K, Ott de Bruin L, Hayashida K, Freedman G, Marcovecchio GE,Capuder K, Rath P, Luche N, Hagedorn EJ, Buoncompagni A, Royer-Bertrand B,Giliani S, Poliani PL, Imberti L, Dobbs K, Poulain FE, Martini A, Manis J,Linhardt RJ, Bosticardo M, Rosenzweig SD, Lee H, Puck JM, Zúñiga-Pflücker JC,Zon L, Park PW, Superti-Furga A, Notarangelo LD: EXTL3 mutations causeskeletal dysplasia, immune deficiency, and developmental delay. J. Exp. Med.214, 623-637, 2017 |
| (11) |
Reuter MS, Musante L, Hu H, Diederich S, StichtH, Ekici AB, Uebe S, Wienker TF, Bartsch O, Zechner U, Oppitz C, Keleman K,Jamra RA, Najmabadi H, Schweiger S, Reis A, Kahrizi K: NDST1 missensemutations in autosomal recessive intellectual disability. Am. J. Med. Genet.A 164A, 2753-2763, 2014 |
| (12) |
Armstrong L, Tarailo-Graovac M, Sinclair G, SeathKI, Wasserman WW, Ross CJ, van Karnebeek CD: A girl with developmental delay,ataxia, cranial nerve palsies, severe respiratory problems in infancy-ExpandingNDST1 syndrome. Am. J. Med. Genet. A 173A, 712-715, 2017 |
| (13) |
Schneeberger PE, von Elsner L, Barker EL,Meinecke P, Marquardt I, Alawi M, Steindl K, Joset P, Rauch A, Zwijnenburg PJG,Weiss MM, Merry CLR, Kutsche K: Bi-allelic pathogenic variants in HS2ST1cause a syndrome characterized by developmental delay and corpus callosum,skeletal, and renal abnormalities. Am. J. Hum. Genet. 107, 1044-1061,2020 |
| (14) |
Tornberg J, Sykiotis GP, Keefe K, Plummer L,Hoang X, Hall JE, Quinton R, Seminara SB, Hughes V, Van Vliet G, Van Uum S,Crowley WF, Habuchi H, Kimata K, Pitteloud N, Bülow HE: Heparan sulfate6-O-sulfotransferase 1, a gene involved in extracellular sugarmodifications, is mutated in patients with idiopathic hypogonadotrophichypogonadism. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 108, 11524-11529, 2011 |
2025年 7月17日
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