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コンドロイチン硫酸（CS）は、N-アセチルガラクトサミン（GalNAc）とグルクロン酸の二糖単位が100〜200回程度繰り返し重合した直鎖状の多糖である。CSは特定のコアタンパク質上のセリン残基に共有結合したプロテオグリカンとして、細胞表面や細胞外マトリックスに存在している。CSの生合成に関わる酵素については、本シリーズ“コンドロイチン硫酸/デルマタン硫酸の生合成機構”の項参照。これらの酵素をコードする糖転移酵素や硫酸基転移酵素の変異によって、骨格異常症や心臓の形成異常を発症する（表 1）(1)。
コンドロイチン合成酵素1（CHSY1）の変異により、左右対称の軸前性の短指症、指節骨の過成長、顔面奇形、歯の形成異常、難聴、成長遅延、精神発達障害などを特徴とするテムタミ型軸前性短指症候群が発症する (2-4)。抗CS抗体を用いた皮膚の免疫染色では、患者の皮膚においてCSが減少していた (4)。CSの減少がNOTCHシグナルや骨形成因子のシグナル伝達の異常を引き起こし、骨の形成が異常になると考えられている。
CS-GalNAc転移酵素1（CSGALNACT1/ChGn1）の変異により、関節弛緩症と骨年齢の進行を伴う骨異形成症が引き起こされる (5, 6)。組み換え型の変異酵素（P384R、D432YおよびN264S）ではGalNAc転移酵素活性が低下し、患者由来細胞のCSが減少する (6)。
コンドロイチン4-O-硫酸基転移酵素-1（C4ST1）をコードするCHST11の欠損または変異により、骨軟骨異形成症・短肢症・指形成異常症が発症する (7, 8)。患者の臨床症状の特徴としては、低身長で、指が短く内転母指と中指と薬指が重なった指をもち、斜指・指節癒合症、多指症、脊柱側弯症、脱臼症、変形性関節症、漏斗胸などの骨格異常症および難聴を示す (8)。
コンドロイチン6-O-硫酸基転移酵素-1（C6ST1）をコードするCHST3の変異により、関節脱臼を伴う脊椎骨端異形成症を発症する (9-12)。本疾患の特徴は、低身長、重篤な後側側弯、軽度の短指症、手根骨の癒合症、短い手根骨、肘・膝・手の変形性関節症、難聴、心室中隔・僧帽弁・三尖弁の欠損などである。さらに、患者由来の線維芽細胞ではC6ST活性が消失し、6-O-硫酸化修飾構造が欠損している。また、先天性脱臼症を特徴とするラーセン症候群、膝の脱臼、内反足、膝関節・脊椎形成異常を特徴とする上腕骨・脊椎異骨症、多発性脱臼症を伴う軟骨形成不全症（Megarbane型）、デビュクオア骨異形成症と診断された症例もある (13, 14)。CHST3 の変異に起因する診断名の違いは、C6ST1の変異するアミノ酸の部位の違いや、診断時の年齢の違いによると考えられる。また、腰椎椎間板変性症の発症にCHST3の遺伝子多型が関与すると報告している (15)。腰椎椎間板変性症は老化に伴う椎間板の変性疾患の総称で、椎間板ヘルニアや腰痛症の原因となる。
表 1. CSの生合成を担う酵素の変異による遺伝病
| 遺伝子 | 酵素 | 染色体 | MIM*ナンバー | 遺伝病名 |
| CHSY1 | CHSY1 | 15q26.3 | 605282
608183
| テムタミ型軸前性短指症候群 |
| CSGALNACT1 | CSGalNAcT1 | 8p21.3 | 616615
618870
| 関節弛緩症と骨年齢の進行を伴う骨異形成症、デビュクオア骨異形成症 |
| CHST3 | C6ST1 | 10q22.1 | 143095
603799
| 関節脱臼を伴う脊椎骨端異形成症を発症、オマーン型脊椎骨端異形成症、多発性脱臼症を伴う軟骨形成不全症、上腕骨・脊椎異骨症、常染色体劣性型ラーセン症候群、デビュクオア骨異形成症 |
| CHST11 | C4ST1 | 12q23.3 | 610128
618167
| 骨軟骨異形成症・短肢症・指形成異常症 |
* MIM, Mendelian inheritance in man（ヒトの遺伝子と遺伝病に関するカタログ）
水本 秀二（名城大学薬学部病態生化学研究室）
| References |
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2025年 7月17日
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