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フコース転移酵素ファミリー | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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現在までにクローニングされている２つのα1,2-,および５つのα1,3-フコース転移酵素 現在までに、２種類のα1,2-フコース転移酵素(α1,2FUT)、６種類のα1,3-フコース転移酵素(α1,3FUT)、１種類のa1,6フコース転移酵素(a1,6FUT)ヒト遺伝子がクローニングされている。それらの命名法、染色体位置、ルイス抗原の合成能を、表１にまとめてある。 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| FUT1(H 酵素) と FUT2(Se 酵素) は、α1,2 FUTであり、いずれも１型糖鎖(Galβ1, 3GlcNAc)および２型糖鎖(Galβ1,4GlcNAc)のガラクトース残基にα1,2結合でフコース(Fuc)を転移することにより、H１型糖鎖、H２型糖鎖をそれぞれ合成する（図１、図２）。FUT1(H)は、赤血球上のABO血液型抗原のH抗原（O型抗原）を合成するのに必須 であり、FUT2(Se)は、唾液中のH抗原を合成するのに必須であり、分泌型か否かを決定している。きわめて稀ではあるが、FUT1(H)遺伝子の変異体が散在的に存在し、それらの個体をボンベイ個体あるいはパラボンベイ個体とよび、彼らは赤血球上にABH抗原を持たないか、もしくは微量のABH抗原しか持たない(1)。赤血球上のABH抗原の量は、FUT1(H)酵素の活性のみにより決定されており、ボンベイやパラボンベイ個体では、H酵素が点変異により完全に失活しているか、あるいは活性が減少している。ヒトは、唾液中のABH抗原の有無により、分泌型個体（secretor)か非分泌型個体(nonsecretor)か、の２群に分類される。非分泌型個体は、不活化された FUT2(Se)遺伝子のホモ接合体であることがわかった。 FUT2(Se)遺伝子の不活化は、点変異かもしくはクロスオーバーのためであり、日本人に見出された不活化 FUT2(Se)遺伝子は、sej対立遺伝子と名付けられ、日本人では約４０％の頻度で分布しているが、これはまたアジア人種に広く分布していることもわかった。このように、約１６％の日本人が、sej/sejの遺伝子型を持つ非分泌型個体である(1-3)。H酵素とSe酵素の詳細な組織分布は、まだよくわかっていない。しかし、ある種の消化管組織（例えば、大腸 、胃など）の上皮細胞では、両方が発現していることがわかっている。 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| FUT3(Fuc-TIII)は、もともと「ルイス酵素（Le酵素）」とよばれていたα1,3/4FUTであり、赤血球上のルイス式血液型抗原の合成に必須である（図１、図２）(4, 5)。ルイス式血液型の赤血球の表現型は、４型に分類される。すなわち、Le(a+b-), Le(a-b+), Le(a+b+), Le(a-b-)である。約１０％の日本人は、遺伝的にLe酵素を欠損しており、赤血球の表現型はLe(a-b-)である(5)。彼らは、不活化されたFUT3(Lewis)遺伝子(le遺伝子）のホモ接合体(le/le遺伝子型）である（５）。点変異により不活化された３種類のle遺伝子が、日本人に見つかっている（３）。Le(a+b-)の個体は、FUT2 (Se)酵素を完全欠損する非分泌型個体であるが、活性型の FUT3 (Le)を持つ。Le (a-b+) の個体は、 FUT2(Se)酵素、FUT3 (Le)酵素ともに活性型であり、分泌型個体である。Le(a+b+) の個体は、活性型のFUT3(Le)酵素と、活性がきわめて弱くなったFUT2(Se)酵素を持つ。sej酵素は、部分的に不活化された酵素であり、したがって日本人の多くの非分泌型個体は、 Le(a+b+)の表現型を示すことになる。FUT3は、全身諸臓器に広く分布しており、乳腺、肺、子宮などの他、各種の消化管組織の上皮細胞に発現している。FUT3は、 α1,3 とα1,4の両方のフコース転移酵素活性を示す。赤血球上のみならず生体内における諸臓器において１型ルイス抗原（Lea, Leb, sLea 抗原）を合成しうる唯一の酵素である(3, 6)。le/le遺伝子型を持つLe(a-b-) の個体は、全身諸臓器においてLea, Leb, sLeaを合成できない。le/le遺伝子型の個体が、癌になっても決してCA19-9値（最も有名な腫瘍マーカー）が陽性となることはなく、α1,4fucosylationを欠くCA19-9の前駆体であるDU-PAN-2値がしばしば陽性となる(3)。 FUT4は、ミエロイド型α1,3FUTとよばれた酵素であり、 2型糖鎖のルイス抗原（Lex, Ley, sLex)を合成できる。但し、sLex合成活性はきわめて弱い。 FUT4はミエロイド系の組織のみならず、きわめて幅広い組織分布を示す(7)。FUT4を欠損するノックアウトマウスは、外見上、きわめて正常である。 FUT5もLex, Ley, sLexを合成する。しかし、その組織分布はよくわかっておらず、FUT5を発現している組織はまだ見つかっていない。 FUT6 もまた３種類の２型ルイス抗原（Lex, Ley, sLex)を合成する。その比活性は５種類のα1,3FUTsのなかで最も強い(8)。多くの組織は、redundantに３種類のα1,3FUT,すなわちFUT3, FUT4, FUT6を発現している。 FUT7 は最も厳しい基質特異性を発揮する。sLexしか合成しない。また組織分布もきわめて限局されており、白血球系の細胞やhigh endothelial venule(HEV)細胞などにしか発現していない(9). ヒト組織において、セレクチンのリガンドとしてよく知られるsLex 抗原は、胃腸 由来の癌細胞においてはFUT3とFUT6が主にsLexを合成し(10)、ミエロイド系の細胞においてはFUT7がsLexを合成している。 最も新しく発見されたFUT9は、ヒト染色体6q16に存在し、Lex, Ley合成活性が非常に強い（11_15）。主に、神経系細胞、腎尿細管上皮細胞、胃粘膜上皮、白血球で発現している（11、12、15）。ポリラクトサミン鎖を基質としてフコース転移活性を調べると、FUT9は非還元末端のラクトサミン単位のGlcNAcにフコースを転移する活性がきわめて強く、他の酵素（FUT3, FUT4, FUT5, FUT6）は逆に内部のラクトサミン単位のGlcNAcに転移する活性が強い（図３）（14、15）。FUT9が真のLex (CD15)合成酵素であり、FUT4やその他の酵素はCD65wを合成する酵素である。 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| マーク・Ｋ・成松 （産業技術綜合研究所・分子細胞工学研究部門） | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| 2001年 5月 15日；改定 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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